洛拉替尼进入新版国家医保药品目录，将为更多ALK患者带来全新高效的治疗选择。

针对肺癌的精准靶向治疗，近年来取得了很大进步，使肺癌这一我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，有了更多强效安全的精准治疗药物可用，显著改善了众多患者的生存和生活质量。尤其是占全部肺癌约85%的非小细胞肺癌（NSCLC）之中，一些突变频率相对偏低的罕见靶点，治疗模式已被靶向治疗全面改写，例如被称为“钻石突变”的间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变，已有多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药在国内获批，用于ALK阳性晚期NSCLC患者。

近期，已在关键临床研究CROWN中展现出极佳疗效和安全性，可显著控制患者原发病灶及脑转移病灶的第三代ALK-TKI洛拉替尼，成功被纳入新版国家医保药品目录，药物可及性大大提高，将为更多患者带来全新的治疗机遇。“医学界”就此特邀宁波市医疗中心李惠利医院吴宏成教授，探讨洛拉替尼对ALK阳性晚期NSCLC患者的重要治疗价值。

CROWN研究加冕“皇冠”，洛拉替尼多方面表现出色

洛拉替尼在一线治疗ALK阳性患者的临床III期研究CROWN中表现极佳，当前中位随访时间36.7个月的疗效数据显示，洛拉替尼组经盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位PFS尚未达到，而克唑替尼组为9.3个月，洛拉替尼使患者疾病进展或死亡风险显著下降73%（HR=0.27），且PFS曲线仍显平缓，未见下行趋势；洛拉替尼组和克唑替尼组的3年PFS率分别为63.5%和18.9%[1]，洛拉替尼同样优势明显。

图1.CROWN研究随访3年时洛拉替尼组和克唑替尼组的中位PFS数据

上述疗效数据给许多临床工作者都留下了深刻的印象，吴宏成教授就表示，“CROWN的意思是皇冠，是至高无上的，而洛拉替尼作为这项研究的主角，当前中位PFS还没有达到，但在所有已获批的ALK-TKI药物中已属前列，我们期望它能达到3年甚至5年，如果最终洛拉替尼的中位PFS达到60个月，那么就完全实现了对晚期NSCLC治疗的预期，让患者实现5年以上的长生存，通过有效的管理实现将晚期肺癌慢病化，将是非常不容易的成就。”

除对原发病灶有效控制外，洛拉替尼还在CROWN研究中展现了出色的颅内疗效，可有效控制颅内病灶、延缓脑转移的发生，这对好发脑转移的晚期NSCLC治疗同样极为关键。吴宏成教授指出：“在晚期癌症的治疗中，对生存影响最大的因素就是脑转移，因此不管是靶向治疗、免疫治疗还是化疗，都要考虑到对颅内病灶的有效性；而如果患者没有颅内病灶，那么通过治疗实现脑保护、延迟患者发生脑转移就非常重要。”

既往临床使用的第一代ALK-TKI克唑替尼入脑能力有限，第二代ALK-TKI相对改进，有一定的颅内疗效和脑保护价值，而洛拉替尼更是在CROWN研究中实现了超越：在基线伴脑转移的患者中，洛拉替尼组和克唑替尼组经BICR评估的中位PFS分别为NR vs 7.2个月（HR=0.21），洛拉替尼组的颅内客观缓解（IC-ORR）率达83.3%，颅内完全缓解（IC-CR）率高达72.2%，洛拉替尼使这部分患者的颅内疾病进展风险下降90%（HR=0.10）。吴宏成教授指出，极高的IC-ORR率尤其是IC-CR率，反映出洛拉替尼能够深度、快速控制患者颅内转移灶，这具有很高的临床价值。

图2. CROWN研究ITT人群中，洛拉替尼组和克唑替尼组基线有脑转移患者PFS数据

而在脑保护作用方面，112例经洛拉替尼治疗的基线无脑转移患者，在中位时间达3年的随访中仅1例出现颅内进展，因此洛拉替尼组的3年无颅内进展率高达99.1%，颅内疾病进展风险显著下降98%（HR=0.02）。吴宏成教授表示，相比既往的ALK-TKI[2]，洛拉替尼更有效地预防和延缓了脑转移的发生，从而保证患者获得较高的生活质量。

洛拉替尼加速纳入医保，助力更多患者实现长期生存

2022年4月，洛拉替尼用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC适应症于国内获批，使我国ALK阳性晚期NSCLC的治疗，呈现TKI类药物的“三代同堂”之势，如何优选药物、做好排兵布阵，就成为了临床工作者的重要课题。对此吴宏成教授认为，治疗有效性仍是用药考量的第一大要素，应全面评价不同ALK-TKI的ORR、颅内疗效、生存率等疗效指标，同时还要具备全局思维，充分评估安全性数据和耐药情况等信息，做到全面考量。

而2023年1月，洛拉替尼就迅速被纳入了新版国家医保药品目录，药物可及性与其它ALK-TKI药物也将“等量齐观”，这同样会影响医患双方对治疗药物的选择。“此前洛拉替尼尚未获批、纳入医保时，我们还会比较多地使用第一代/第二代ALK-TKI，但现在洛拉替尼的药物可及性已经极大提高，而对ALK阳性NSCLC，首先使用的药物可能‘先入为主’，对后续治疗和患者预后有很大的影响，而且进入医保意味着洛拉替尼在疗效和安全性上的优势，特别是颅内病灶控制和脑保护作用等方面得到了高度认可。”吴宏成教授表示。

吴宏成教授指出，未来随着CROWN研究随访时间的继续延长，洛拉替尼有望报告更长的中位PFS数据，从而使患者实现高质量长期生存，结合可及性的改善和较好的安全性，更多临床工作者和患者或将更为倾向于优先使用洛拉替尼。

吴宏成 教授

医学硕士 主任医师

宁波市医疗中心李惠利医院呼吸与危重症医学科主任/呼吸中心主任

宁波市呼吸病学会主任委员

现代实用医学杂志编委

浙江省呼吸病学会委员

浙江省呼吸医师协会委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委

浙江省支气管镜联盟副主席

2016年获宁波市首届优秀医师奖

2018年授予宁波市卫生名医

参考文献：

[1].Solomon B J, Bauer T M, Mok T S K, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2022.

[2].Karachaliou N, Fernandez Bruno M, Bracht J W P, et al. Profile of alectinib for the treatment of ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): patient selection and perspectives[J]. OncoTargets and Therapy, 2019: 4567-4575.