关于三阴性乳腺癌，我们了解多少？

三阴性乳腺癌具有恶性程度高、侵袭性强、治疗难度大、好发于年轻女性的特点，是极为凶险的一类乳腺癌亚型。对于年轻女性而言，三阴性乳腺癌简直是噩梦一般的存在。她们会因疾病身心俱疲，其工作和生活会受到严重影响，并可能由此失去对生活的信心。

国内外流行病学数据显示，三阴性乳腺癌约占全部乳腺癌的15-20%[1,2]，而根据2020年世界卫生组织国际癌症研究机构发布的全球癌症统计报告，我国每年新发41.6万例乳腺癌[3]，这意味着每年我国会新增6-8万例三阴性乳腺癌患者。

发病率如此之高的三阴性乳腺癌患者，既往还面临着缺乏精准治疗药物、生存率长期偏低的困境，特别是已有远处转移的晚期患者：据美国癌症学会对美国知名癌症数据库SEER的统计，如三阴性乳腺癌患者出现远处转移，5年生存率仅有12%[4]。

为什么三阴性乳腺癌如此凶险？那就不得不说三阴性乳腺癌名字中“三阴性”的由来了。所谓三阴性，就是指乳腺癌缺乏雌激素、孕激素受体（ER/PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）三种受体的表达，这会使针对激素受体的内分泌治疗，以及各种靶向HER2的药物难以见效，对晚期患者影响最为明显。

不过，如果三阴性乳腺癌患者在早期被确诊并规范治疗，5年生存率能够达到91%，局部晚期患者5年生存率也可以达到66%[4]，因此防治三阴性乳腺癌的关键还是早发现、早治疗。相信随着越来越多的女性具有自我检查乳腺疾病、定期接受乳腺癌筛查的意识，更多处于疾病早期的三阴性乳腺癌会被发现，让更多的患者实现临床治愈。

目前对于三阴性乳腺癌的治疗，主要还是靠手术切除和放化疗等传统治疗手段，特别是对于分期较早、具备手术切除条件的患者，手术+放化疗能使部分患者实现临床治愈。不过，仍有40%的患者会经历术后复发[5]。

最近几年颇受关注的免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂等），已经开始探索用于早期三阴性乳腺癌的治疗，已经有研究发现，在手术前和手术后应用PD-1抑制剂和化疗联合治疗，能降低患者疾病复发、进展或死亡的风险[6]，但这能否真正转化为患者总生存期的延长，还需要更多时间和数据来证明。

此外，如果早期三阴性乳腺癌患者携带有BRCA1/2突变，则是PARP抑制剂治疗的理想群体，研究已经证实，这类患者完成手术后的辅助化疗，并且继续接受PARP抑制剂治疗，能够显著延缓疾病复发、延长总生存期[7]。

然而一旦三阴性乳腺癌发生疾病进展或复发，患者的治疗选择就非常少，不管是免疫治疗还是PARP抑制剂，对晚期三阴性乳腺癌患者的疗效都比较有限，其它精准治疗药物则大多在临床研究阶段折戟沉沙，没能交出令人满意的答卷。

三阴性乳腺癌的治疗出路到底在何方？科学家把目光投向了一颗“魔法子弹”——抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）。

ADC是诺贝尔生理学或医学奖得主Paul Ehrlich在二十世纪初提出的伟大构想[8]。经过100多年的漫长发展，ADC在二十一世纪初终于从设想走向临床应用。

ADC的设计思路并不复杂。简单来说，就是将能高效杀死癌细胞的药物装载到能专门识别癌细胞的抗体上，通过抗体与癌细胞的特异性结合，将抗癌药物送入癌细胞内，精准杀伤癌细胞。这个过程非常类似“特洛伊木马”。

要想实现精准打击癌细胞的目的，在癌细胞上寻找一个独特的靶点至关重要。不过，传统的HER2等乳腺癌靶点，不适用于三阴性乳腺癌，因此给三阴性乳腺癌寻找一个合适的靶点就成为ADC设计的关键点之一。

David M. Goldenberg博士是最早开展ADC研究的科学家之一，他的研究团队在1990年左右就开始研究一个叫Trop-2的蛋白[9]。在随后的20多年里，科学家逐渐发现，Trop-2蛋白其实是促癌蛋白，它能促进癌细胞的生长、增殖和转移，或者抑制癌细胞的死亡[10,11]。

很多上皮细胞癌高表达Trop-2，三阴性乳腺癌尤甚，高表达Trop-2的比例高达88%[11]。然而，仅有18.75%的乳腺良性肿瘤和12.5%的正常乳腺组织高表达Trop-2[12]。也就是说，Trop-2能很好地区分癌组织和正常组织。

如果说找到Trop-2这个靶点，可谓打响了三阴性乳腺癌ADC研发的第一枪；那么跑在前面的领头羊，就是Goldenberg团队研发的戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG）。

从结构上看，戈沙妥珠单抗由抗Trop-2抗体、SN-38和连接子三部分构成。从机制上讲，戈沙妥珠单抗与癌细胞表面的Trop-2结合之后快速内化，并转运至溶酶体；在溶酶体的酸性环境下，连接子水解释放SN-38，诱发DNA断裂，导致癌细胞死亡[13]。除此之外，戈沙妥珠单抗还具有独特的双重旁观者杀伤效应[13]。

戈沙妥珠单抗

以上的种种设计，造就了戈沙妥珠单抗优异的临床活性。2021年发表在《新英格兰医学杂志》上的3期临床研究表明，与标准化疗相比，无论Trop-2表达水平如何，接受戈沙妥珠单抗治疗的三阴性乳腺癌患者，总生存时间均显著延长[14]。也就是说，患者在治疗前无需开展Trop-2的检测，这与戈沙妥珠单抗的双重旁观者杀伤效应密不可分。

美国FDA在2020年4月加速批准戈沙妥珠单抗上市[15]，使其成为全球第一个获批的Trop-2靶点ADC。一年之后，FDA正式批准了戈沙妥珠单抗的三阴性乳腺癌适应证，用于治疗既往接受过至少2线系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者[16]。去年6月份，我国国家药品监督管理局也正式批准了戈沙妥珠单抗（拓达维 ）的上市申请[17]。值得一提的是，戈沙妥珠单抗还获得了中外权威指南的推荐，例如美国NCCN指南[18]和《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南（2022版）》等[19]。

三阴性乳腺癌的二线治疗并不是以戈沙妥珠单抗为代表的ADC的全部实力，目前三阴性乳腺癌单药一线治疗三阴性乳腺癌（ASCENT-03）的3期临床研究正在开展之中。由于ADC可以提供比传统化疗更宽的治疗窗口，因此戈沙妥珠单抗与PD-1抑制剂（ASCENT-04）或PARP抑制剂（NCT04039230）联合用药的临床研究也在进行之中。此外，正在开展的戈沙妥珠单抗联合PD-1抑制剂的辅助治疗（ASCENT-05）3期临床研究，或许会让部分患者在早期获得治愈的机会。

未来，能诱导DNA双链断裂，以及促进抗癌免疫细胞进入肿瘤微环境的ADC[20]，或许会成为三阴性乳腺癌治疗的基石，让三阴性乳腺癌的治疗进入全新的阶段。

参考文献：

[1].肖惠, 邹丹, 宋爱琳. 三阴性乳腺癌的靶向治疗进展[J]. 中华内分泌外科杂志, 2022, 16(2): 241-243.

[2].Zagami P, Carey L A. Triple negative breast cancer: Pitfalls and progress[J]. NPJ Breast Cancer, 2022, 8: 95.

[3].Arnold M, Morgan E, Rumgay H, et al. Current and future burden of breast cancer: Global statistics for 2020 and 2040[J]. The Breast, 2022, 66: 15-23.

[4]. American Cancer Society. Triple-negative Breast Cancer. Available at: https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/about/types-of-breast-cancer/triple-negative.html. Accessed: March 2023.

[5].Stewart R L, Updike K L, Factor R E, et al. A multigene assay determines risk of recurrence in patients with triple-negative breast cancer[J]. Cancer Research, 2019, 79(13): 3466-3478.

[6].Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Event-free survival with pembrolizumab in early triple-negative breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386(6): 556-567.

[7].Geyer Jr C E, Garber J E, Gelber R D, et al. Overall survival in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib in patients with germline pathogenic variants in BRCA1/2 and high-risk, early breast cancer[J]. Annals of Oncology, 2022, 33(12): 1250-1268.

[8].Strebhardt K, Ullrich A. Paul Ehrlich's magic bullet concept: 100 years of progress. Nat Rev Cancer. 2008;8(6):473-480. doi:10.1038/nrc2394

[9].Stein R, Chen S, Sharkey RM, Goldenberg DM. Murine monoclonal antibodies raised against human non-small cell carcinoma of the lung: specificity and tumor targeting. Cancer Res. 1990;50(4):1330-1336.

[10].Wang J, Day R, Dong Y, Weintraub SJ, Michel L. Identification of Trop-2 as an oncogene and an attractive therapeutic target in colon cancers. Mol Cancer Ther. 2008;7(2):280-285. doi:10.1158/1535-7163.MCT-07-2003

[11].Liao S, Wang B, Zeng R, et al. Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors. Drug Dev Res. 2021;82(8):1096-1110. doi:10.1002/ddr.21870

[12].张喆,贾立周,唐奇,等. TROP2和VEGFR2在三阴性乳腺癌中的表达及与临床病理因素的相关性研究[J]. 南京医科大学学报（自然科学版）,2019,39(10):1453-1458,1471.

[13].Goldenberg DM, Sharkey RM. Sacituzumab govitecan, a novel, third-generation, antibody-drug conjugate (ADC) for cancer therapy. Expert Opin Biol Ther. 2020;20(8):871-885. doi:10.1080/14712598.2020.1757067

[14].Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384(16):1529-1541. doi:10.1056/NEJMoa2028485

[15].FDA. Accessed March 23，https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-sacituzumab-govitecan-hziy-metastatic-triple-negative-breast-cancer

[16].FDA. Accessed November 22，https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-regular-approval-sacituzumab-govitecan-triple-negative-breast-cancer

[17].NMPA. Accessed March 23，https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20220610083017154.html

[18].Gilead. Accessed March 23，https://www.gilead.com/news-and-press/company-statements/sacituzumab-govitecan-hziy-trodelvy-elevated-to-category-1-preferred-recommendation-in-second-line-metastatic-triple-negative-breast-cancer

[19].孙正魁, 江泽飞. 2022版《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》更新解读[J]. 中国肿瘤外科杂志.

[20].Nagayama A, Vidula N, Ellisen L, Bardia A. Novel antibody-drug conjugates for triple negative breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2020. doi:10.1177/1758835920915980

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