银屑病关节炎 (PsA) 是一种慢性免疫介导疾病，影响约 30% 的斑块型银屑病 (PsO) 患者。从PsO到临床表现的PsA的转变过程中有不同的步骤， 包括遗传倾向、菌群失调和PsA发展的机械触发因素（图 1）。然而，目前尚不清楚哪些 PsO患者随后会发展为PsA。许多研究表明，PsO的严重程度可能与发生PsA 的风险相关。因此，可以假设问题：为了阻止银屑病关节炎的发展，如何控制皮肤状况真的很重要吗？如果皮肤治疗的类型确实重要，是否需要全身治疗，或者是否相当于使用紫外线和/或局部治疗？如果需要全身治疗，甲氨蝶呤或环孢素 A 的“超级反应者”是否也会减少PsA的发展，或者治疗必须是生物治疗或靶向合成治疗？如果是这样，全身治疗是否需要有特定的作用机制？

靶向生物免疫调节疗法，例如肿瘤坏死因子 (TNF)、白细胞介素 (IL)-12/23、IL-23或IL-17抑制剂，已获得许可并且对PsO和PsA均有效。这些治疗方法对治疗皮肤 PsO 具有很高的疗效，但对 PsA 的肌肉骨骼结果的反应率较低。

在他们最近的工作中，Singla 等人对接受不同类型生物免疫疗法治疗的Ps 患者的数据进行了事后分析，重点关注炎症性关节炎的发病时间。数据源自2014年 1月至2022年6月期间位于美国的TriNetX 电子健康记录数据库。如果患者患 PsO（根据国际疾病分类 (ICD) 代码，间隔时间≥2 个时间点 > 30 天），并且患有 PsO，则纳入该数据库。在第一个 PsO 诊断代码之日或之后新开的生物治疗（TNF、IL-17、IL-23 和 IL-12/23 抑制剂）。发生炎症性关节炎的时间（定义为开始生物治疗后首次出现 PsA 或其他炎症性关节炎的诊断代码）被分析为计算发生关节炎的时间依赖性风险。共有15 501例患者符合纳入标准，其中 976 例（6.3%）出现炎症性关节炎；累计发病率为每100人年2.6例。

多变量回归分析显示，与接受 TNF 抑制剂治疗的患者相比，接受 IL-12/23 或 IL-23 抑制剂治疗的患者发生炎症性关节炎的风险显着降低。IL-17抑制剂与TNF抑制剂相比没有显着差异。许多敏感性分析的结果都是稳定的，包括炎症性关节炎诊断阈值的增加，表明了合理的发现。然而，只有在可以合理确定地假设以下情况的情况下，这些发现才有意义：(1) 在观察期截止日期，所有有 PsO 代码但没有 PsA 代码的患者肯定只有皮肤表现，即关节炎已被有效排除；(2) 观察期内任何新出现的 PsA 均已得到可靠检测和编码。

通过针对性治疗来预防PsA发展或延缓PsO患者的发生是当今风湿病学最热门的话题之一。Singla 等人基于健康记录的回顾性数据的工作揭示了有利于 IL-12/23 或 IL-23 抑制剂治疗的有希望的结果，但它也说明了数据分析和结果解释的局限性。

在可用于PsO和PsA的不同生物和靶向合成全身治疗方案中，IL-17/23 途径被认为是PsO和PsA中观察到的炎症过程的重要驱动因素，并且似乎对 PsA 疾病具有特别高的潜力。IL-23 是一种促炎细胞因子，通过刺激免疫细胞，特别是辅助性 T 17 (Th17) 细胞的增殖和激活，在银屑病的发病机制中发挥至关重要的作用，该细胞会产生其他炎症细胞因子，例如 IL-17。IL-23 抑制在预防PsA 中的一个潜在重要功能是其对组织驻留记忆T细胞的影响。IL-12/23 抑制剂，例如优特克单抗 (ustekinumab)，以及IL-23 抑制剂，例如 guselkumab 和 risankizumab，可防止 IL-23 与免疫细胞相互作用，从而减少炎症细胞因子的产生，并可能改善记忆 T 细胞功能。

尽管PsA是一种已经确定了其风险人群（PsO 患者）的疾病，但用于识别 PsO 患者罹患 PsA 的可能性较高的生物标志物仍在研究中。不同的荟萃分析报告了临床危险因素，但受到敏感性和特异性较低的限制。通过影像学来表征 PsO 患者发生 PsA 高风险的举措并未提供明确的指导。在 PsO 患者中，亚临床形式的 PsA 不易被发现，因为炎症的临床症状（例如关节痛或疲劳）和解剖学体征并非肌肉骨骼炎症所特有的。例如，附着点炎被描述为 PsA 患者的前驱期肌肉骨骼炎症，可以通过广泛的机械应力在健康患者中引发，并且在 PsO 患者中可以检测到，而无需随后发展为 PsA。 这些数据表明银屑病关节炎的发展不仅存在单向途径，而且肌肉骨骼炎症疾病状态也可能自行消退。

关于生物制剂预防或延缓PsA发展潜力的前瞻性对照临床研究数据缺失。一项使用guselkumab预防PsA的前瞻性随机对照试验最近开始招募。除了Singla等人的工作之外，还可以进行一些回顾性数据分析，但这些研究的解释由于人群和环境的异质性而变得复杂，从而限制了研究解决根本问题的能力。Aronovich等通过系统评价，从现有文献数据中分析了生物治疗降低PsA发生风险的潜力。只有四篇出版物足够可靠，可以纳入本次综述，并且全部基于B级证据的回顾性数据分析。其中两项研究包括在皮肤科或皮肤科-风湿科合作中心就诊的预选患者，其中一项是一项基于医疗记录编码的大型人群研究，类似于 Singla等人的方法。基于人群的研究包括大量数据集（193 709 名患者）；

其他三项研究的数据范围从 >400 到 1000 名患者不等，总体观察期在 2.5 到 18 年之间。PsA 是由风湿病学家在皮肤病学-风湿病学合作研究中确定的，但在其他研究中则没有确定。两项研究在欧洲进行，一项在北美，一项在南美。使用生物制剂治疗 PsO 的患者比例为 5.9% 至 50%。TNF 抑制剂治疗是最常用的生物治疗（每项研究中至少使用 50%），其次是 IL-23 和 IL-17 抑制剂（均约占 10%）。对照组的PsO治疗范围从不治疗到光疗，再到结合或不结合光疗的常规综合全身治疗。

四项研究中的三项研究中，PsO患者总体人群中的 PsA 发病率（每 100 名患者年）显示出相似的值：1.55、1.37和 1.51。Meer等人报告的发病率较低，为 0.975，而Singla等人报告的总体发生率要高得多，为2.6。考虑到生物治疗，三项研究中接受生物全身治疗的患者PsA发病率始终低于对照组：0.55、1.20和0.87。然而，在 Meer 等人进行的第四项研究中，该研究纳入了最多的患者（>150 000 例），接受生物制剂治疗的患者的PsA发病率高于对照组（7.72 vs 6.20）。因此，关于生物制剂预防PsA发展的能力，现有数据显示出相互矛盾的结果。

正如Singla等人的研究一样，Meer等人的研究由于其基于人群的设计而能够纳入大量患者。不幸的是，诊断仅通过ICD编码确定，没有得到皮肤科医生或风湿科医生的确认。这是设计的局限性，因为诊断未经验证，并且医疗记录中的记录可能因当地情况而存在偏差。特别是对于 PsO/PsA 队列，根据确切的诊断，某些药物可能会在不同地区受到限制，因此存在快速诊断而没有精确分类的风险，从而导致结果不太可靠。

由于目前预防银屑病关节炎的研究存在局限性，显然需要前瞻性临床试验来对生物治疗拦截疾病的潜力提供一致的指导。欧洲风湿病协会联盟专门工作组开展了具体活动，以确定从PsO到PsA过渡的临床和影像标志，以协调患者群体进行预防和疾病拦截的特定临床试验。Zabotti 等人最近发表了“对银屑病进展为银屑病关节炎的临床和影像学特征的定义应考虑的要点”，作为该领域临床研究项目的有用指导。

但对照试验并不是该主题未来研究所需的唯一要素。此外，必须扩大高危人群的分层，包括分子水平生物标志物研究，以表征 PsO 患者发生 PsA 的高风险，这可能有助于提高这些患者对靶向生物疗法早期治疗的接受度。目前这没有反映在治疗建议中，需要补充。否则，无论治疗选择如何，在阻止 PsA 发展的“机会之窗”期间及早识别这些患者的机会都很低。正确的时机似乎与治疗的选择和 PsO 患者的分层同样重要（图 1）。

Zabotti 等人讨论了古塞奇尤单抗治疗在关节炎拦截“机会之窗”中的潜力，他们在门诊观察到四名有发展为PsA风险的PsO患者，根据临床数据和超声成像中的炎症体征来定义。尽管这些患者具有高风险特征，但疾病活动评估显示，在开始使用 gusel-kumab 后第6个月，银屑病面积和严重程度指数、压痛关节计数和疼痛有所改善，并且在52周时，没有患者被诊断为银屑病银屑病关节炎。在这里，预防 PsA 或延迟发病的生物治疗时机也与临床发现相关。

从PsO到PsA 过渡过程的治疗优化和生物标志物研究将成为未来十年研究议程的关键组成部分，以优化银屑病疾病的治疗和护理并降低治疗和诊断成本。有前途的举措已经开始，例如，欧洲联盟希波克拉底（HIPPOCRATES）（银屑病和银屑病关节炎健康倡议欧洲国家联盟）已经发表了关于 OMIC（例如蛋白质组学、代谢组学、脂质组学）分析的第一个结果，作为治疗银屑病和银屑病关节炎的附加工具。对高危患者进行分层。

总之，考虑到其病理生理学特征、安全性以及Singla等人的研究结果，IL-23 抑制似乎是延迟或预防PsO患者PsA发作的一种有前途的治疗选择。Acosta Felquer等人、Gisondi等人和Rosenthal等人的研究也提出了其他类别的生物治疗对疾病拦截的可能功效，但数据并不完全一致，应该鉴于这些研究的局限性，请谨慎解释。为了充分了解如何最好地实现预防或减少PsO患者PsA发展的有希望的目标，需要更多有关高危患者生物标志物的信息以及不同疗法的前瞻性临床试验。