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要说改善卵子质量,提升卵巢功能的补充剂,辅酶Q10必须拥有姓名。此外还有DHEA,但这个补充剂并不是所有人群都可以用。
和它们齐名,并且在试管婴儿中被最广泛运用的那就是生长激素了。
但是2025年最新的全球顶刊《人类与生殖》杂志刊登了一项随机对照研究,用最高证据的形式否定了生长激素促进卵子质量提升的作用!
到底是怎么回事呢?跟着圈姐一起去看看吧!
01最大规模的随机对照试验
这个标题不是我自己写的,是文献标题,这是一项在加拿大一家生殖中心涉及288名患者的随机对照试验。
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以前针对生长激素的研究多为回顾性研究,而且大部分为经验性用药,所以证据缺乏随机对照的验证,这次用随机对照研究验证确认经验性用药没有效果。
患者以1:1的比例随机分配给生长激素或对照组,干预组从卵巢刺激第一天到取卵每天接受2.5毫克皮下注射生长激素。
而对照组接受标准卵巢刺激,没有任何辅助治疗,也没有设置安慰剂。
在排除周期取消和未接受胚胎移植的患者后,每组仍有105名患者。总体平均年龄为38.0岁,平均BMI为25.11公斤/平方米,平均AMH为2.51纳克/毫升。
两组之间周期特征相似,促性腺激素总剂量(生长激素组和对照组分别为4600与4660 IU,)、刺激天数(11.4天与11.7天)和子宫内膜厚度(10.63与10.94毫米)方面没有差异。
在试验结果方面发现,在卵泡数量≥15毫米(7.8对7.1)、取卵数量(11.7对11.2)、成熟卵母细胞(8.5对8.6)、成熟率(73.8对78.4%)、受精率(64.3对67.2%)和优质胚胎(2.5对2.6)方面没有发现差异。
从第一次新鲜胚胎移植结果来看,植入率(38.2对39.5%)、流产率(26.5对31.1%)、临床怀孕率(43.6对50.0%)和活产率(32.1对33.3%)没有显著差异。
新鲜胚胎移植实现临床妊娠所需的胚胎数量分别为生长激素组3.0个,而对照组为2.5个。
第一次冷冻胚胎移植结果来看,植入率(31.6对45.3%)、流产率(28.6对26.3%)、临床怀孕率(35.1对44.2%)和活产率(22.8对32.6%)没有显著差异。
冷冻胚胎移植实现临床妊娠所需的胚胎数量分别为生长激素组为3.1个,而对照组为2.4个。
所以研究者得出结论,GnRH拮抗剂周期中的经验辅助GH治疗不会改善体外受精刺激结果或生殖结果,包括植入、流产和临床怀孕率。
以上都是可以从文献中查到的结论,圈姐认为文献中没有说的甚至是,使用生长激素的研究组妊娠结果还没有不用药的对照组好,只是没有达到统计学意义。
那么生长激素真的应该被淘汰了吗?高龄人群还能用生长激素来提升卵子质量吗?
02生长激素真的没有用了吗?
圈姐注意到了这篇文献最后的一句话:
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什么意思呢?这个研究的对象更侧重于预期卵巢功能正常反应的患者,对于卵巢反应不佳患者,比如AMH<0.5纳克/毫升的患者被排除在外了。
这个研究队列最初由2380名预筛查患者,有412名患者获得评估资格,最终入组的是288人。
在这288人中,中途促性腺激素反应不佳患者(也就是卵巢反应不良),依然被排除在研究之外,最终进入队列的是每组105人。
这说明对于卵巢反应不佳患者,这个研究是始终排斥的。
想一想我们应用生长激素的常见场景:卵巢反应不佳,卵子数量少,卵子质量差,超过35岁以上高龄。
所以,单纯从这个随机对照文献,我们不能得出生长激素没有用这样的结论,因为它只针对了卵巢反应正常,平均年龄高龄的患者。
也就是说,这个研究结论只适合于如果没有特殊情况,只是高龄常规经验性使用生长激素是没有办法提升卵子质量改善生育结局的。
那么针对卵巢反应不良患者有没有临床随机对照研究呢?圈姐还真找到一个。
03针对卵巢反应不良患者的随机对照
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这项研究涉及240名符合博洛尼亚对卵巢反应不良标准的女性,从人数上看确实比最新顶刊队列数量少一些。
这些女性被随机分为2组,A组为接受生长激素辅助治疗的长方案患者,B组为单独接受长方案的患者。
主要结果的衡量标准是活产率(包括新鲜、冷冻以及累积活产率)。
结果发现,生长激素补充剂改善了以下数据:
取卵的数量(5.4 ± 1.7 vs. 4.3 ± 2.1);
MII卵母细胞,也就是优质卵泡数量(4.1 ± 2.1 vs. 2.1 ± 1.4);
受精卵母细胞(4.0 ± 2.2 vs. 2.0 ± 1.2);
可移植胚胎数量(2.4 ± 0.9 vs. 1.6 ± 1.1);
冷冻保存胚胎数量(0.5 ± 0.7 vs. 0.2 ± 0.5)。
但是,主要的衡量结果,无论是新鲜胚胎移植活产率(17.5%与14.1%)还是累积活产率(18.3%与14.7%),从统计学意义上来看都没有显著差异。
不过从这个数据我们依然可以看出,使用生长激素的研究组无论在新鲜胚胎移植活产率还是累积活产率数据上都有向好的趋势。
所以,研究者给出的结论是虽然研究组之间的活产率没有统计学上的差异,但依然表明反应不良者缺乏生长激素补充剂有益处的趋势。
从促排结果来看,生长激素也确实展示了其在取卵数量、优质卵泡数量、可移植胚胎数量和冷冻胚胎数量上的优势。
所以,从这个结果来说,虽然没有在活产率上显示出统计学意义上的显著差异,但是比卵巢功能正常的高龄女性随机对照效果要好一些。
04生长激素从来不适用于所有人
大家看了这两个证据级别最高的临床对照试验是不是对使用生长激素有点犹豫了?
其实《人类与生殖》这篇顶刊文献在讨论部分谈论了这样一个情况,生长激素在人类生殖中的作用在生长激素真性缺乏中是得到了证实的。
也就是说,如果检测出低IGF-1的生长激素缺乏患者,注射生长激素是可以改善妊娠结局的,这也是我之前科普过的一个内容。
使用生长激素治疗之前,最好检测一下IGF-1的情况,如果确实缺乏,那么生长激素对卵子质量和卵巢反应能力的作用可以达到最大。
所以为了防止IGF-1缺乏导致的误差,这项随机对照在生长激素使用前后测量了血清IGF-1来确保结论准确性。
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这个研究通过补充生长激素,研究组使用后比对照组的IGF-1水平提升两倍,卵泡内IGF-1水平提升也是2倍。
但是这项研究中的两组患者从检测数据来看都不是生长激素缺乏的患者,所以她们补充生长激素没有获得生殖助益其实是从一开始就几乎注定了。
这个研究之前的大多数相关发表的文章通常没有进行这项测试,研究者认为这可能为未来个性化生长激素治疗的更细微研究打开了大门。
所以,顶刊的文献是预留了生长激素对特定人群可能有效的言语的。
05生长激素有最适宜人群
生长激素通常在夜间睡眠期间分泌,并通过生长素或IGFs,特别是IGF-1的作用促进骨骼、内脏和全身生长。
这也是为什么检测生长激素水平需要用到IGF-1的原因所在,只有生长激素充足,才能保证IGF-1的充足。
在一些组织中,生长激素作用通过特定的受体进行,这些受体在肝脏、脂肪和肌肉组织中最丰富。
除此之外,也表现在卵泡颗粒细胞、睾丸组织和卵母细胞上,以及黄体期子宫内膜细胞中。
这也是为什么生长激素缺乏会导致卵母细胞质量下降,子宫内膜容受性下降的关键因素。
生长激素缺乏症在日常中比较常见的是青春期前儿童时期,是与青春期和成年早期生命阶段相关的活力的关键激素。
所以,多年之前是没有成人生长激素缺乏症这个概念的,直到2011年,内分泌学会在评估系统审查后承认了成人生长激素缺乏症的诊断。
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该报告认为,生长激素缺乏症可以从童年开始持续存在,也可以成年后是新获得的。
生长激素疗法在身体成分、运动能力、骨骼完整性和生活质量方面提供了好处(此处虽然没有提生殖,但包含在内)。
鉴于其最有可能使患有更严重的生长激素缺乏患者受益,同时与生长激素治疗相关的风险很低,所以如果成人有相关表现可以使用生长激素。
从内分泌学会这份指南上看,貌似很难把卵巢反应不佳辅助生殖女性定义为满足生长激素治疗的临床标准,很多试管女性使用生长激素通常来自患者的主动要求。
但是有评论文章认为,在不孕不育人群特征变化的背景下,临床医生可能需要更深入地探究患者。
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虽然她们表面上可能健康,但卵巢反应不良者的特征反映了高龄人口,容易出现更高的BMI水平,并患有亚临床代谢综合征。
从这个评论可以看出,可能高龄、高BMI水平、代谢综合征可能符合生长激素的使用指征。
除了这些条件,该评论文章认为,IGF-1水平<20 nmol/L代表缺乏范围,意味着在此水平内的女性可能会从生长激素补充剂中受益。
这篇评论文章的研究者们分享了一个他们还没发布的数据。
针对190名参加体外受精的女性在所有年龄组(<35、35-39、≥40岁)中,IGF-I水平从9到52纳摩尔/升不等,平均为24.4纳摩尔/升。
虽然年轻女性(<35岁)的平均水平(25.7 nmol/L)高于≥35岁(23.1 nmol/L)的女性,但范围同样广泛。
也就是说成人,尤其是辅助生殖人群生长激素缺乏和不缺乏是同时存在的,和年龄有关系,但是关系没想象的那么大。
所以,生长激素其实更适用于卵巢反应不佳人群,卵巢反应不佳可以被定义为亚临床的成人生长激素缺乏症,当然这些人群广泛存在于35岁以上患者。
但是这也并不意味着生长激素对年轻患者没有用,也同样适用于目前无法解释的预后不佳的年轻女性。
无论年轻还是高龄女性,IGF-1水平<20 nmol/L都应该被归类为生长激素的适用人群,对这类人群使用生长激素对妊娠是有确切助益的。
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所以,生长激素到底有没有用?作为患者我能不能用?圈姐觉得必须区分情况来说,如果您是卵巢反应不佳,或者IGF-1水平<20 nmol/L,完全不需要犹豫。
但是没有这些指征,看别人用自己也想用,这是不推荐的,是药三分毒,生长激素可能会诱发糖尿病或者肿瘤增大,对胰岛素抵抗患者也是不利的。
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——THE END——
参考文献
[1]Empirical use of growth hormone in IVF is useless: the largest randomized controlled trial. Hum Reprod. 2025 Jan 1;40(1):77-84. doi: 10.1093/humrep/deae251.
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[4]The Concept of Growth Hormone Deficiency Affecting Clinical Prognosis in IVF. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Oct 4;10:650. doi: 10.3389/fendo.2019.00650.