*仅供医学专业人士阅读参考
走近IMpower 010研究，探索阿替利珠单抗辅助治疗疗效。
近年来，围术期免疫治疗取得了突破性进展，其中，以IMpower 010为代表的免疫辅助治疗模式也是学界探讨的热点之一。今年3月，在《JTO》杂志上发表了关于围绕IMpower 010的结果和适用人群的最新观点。
图1. JTO文献标题
IMpower010研究将1280名辅助化疗后完全切除的IB期至IIIA期NSCLC患者随机分为两组，分别接受阿替利珠单抗治疗和最佳支持治疗（BSC）。
该试验的主要终点为研究者评估的无病生存期（DFS）层级检测。既往的研究结果显示，在PD-L1 TC≥1%的II至IIIA期NSCLC患者阿替利珠单抗组DFS未达到，而对照组的DFS为35.3个月（HR：0.43；95%CI：0.24-0.78 p：0.004）。基于这一积极结果，2021年10月15日，美国食品和药物管理局(FDA)批准了阿替利珠单抗用于手术切除和辅助化疗后的II至IIIA期切除NSCLC患者。但该适应症限于PD-L1 TC≥1%的人群，即为主要终点分析时选择的亚组。
在2022年世界肺癌大会（WCLC）上公布了该研究的OS结果，在PD-L1 TC≥1%的II期至IIIA期人群中，阿替利珠单抗组具有总生存期(OS)获益趋势（HR：71；95%CI：0.49-1.03)，且阿替利珠单抗组3年OS率为82.1%，五年OS率76.8%。在PD-L1 TC≥50%II期至IIIA期人群中发现最大程度的OS获益（HR=0.43；95%CI：0.24–0.78），其3年OS率为89.1%，五年OS率84.8%。
图2. IMpower 010的OS研究数据（PD-L1 TC≥1%）
图3. IMpower 010的OS研究数据（PD-L1 TC≥50%）
虽然IMpower010的OS分析尚未成熟，不过基于目前的研究结果仍可以看出阿替利珠单抗辅助治疗对NSCLC患者展现出优势。
在该试验中，PD-L1 TC≥50%的患者在接受阿替利珠单抗辅助治疗后展现了最大的DFS获益（HR=0.43，95%CI：0.27–0.68）。面对该研究结果，阿替利珠单抗辅助治疗是否仅限于PD-L1 TC≥50%亚组同样引起注意。在该研究中，对于PD-L1 TC表达范围为1%至49%的患者，使用阿替利珠单抗的DFS HR为0.87（95%CI：0.60-1.26）。基于此结果，欧盟委员会批准了阿替利珠单抗用于PD-L1 TC≥50%的患者。然而PD-L1作为生物标志物的固有局限性，单独使用基于PD-L1表达的免疫疗法可能会限制可能受益的患者的使用。比如原发肿瘤和转移部位（包括淋巴结和脑转移）之间的PD-L1表达差异很常见。在原发肿瘤内，可能存在显著的空间异质性，并导致PD-L1表达水平的表征不一致或不准确。最后，PD-L1不是一个静态的生物标志物，而是会随着时间的推移而变化，并会受到先前治疗的影响。
而且尽管PD-L1是应用最广泛的免疫生物标志物，但每位患者的复发风险和辅助免疫治疗获益的可能性还取决于其他因素，例如肿瘤大小、淋巴结受累程度、合并症、ECOG PS评分等。此外，在类似的术后辅助治疗研究中，PEARLS研究实际上显示，与PD-L1≥50%(HR=0.82)相比，PD-L1 1%至49%(HR=0.67)辅助帕博利珠单抗对DFS的益处更大。鉴于这些相互矛盾的结果，很明显，细粒度的PD-L1分层可能不是临床决策的合适生物标志物，尤其是在辅助治疗中。
值得一提的是，在最新版的CSCO指南中，阿替利珠单抗被列为Ⅰ级推荐用于PD-L1阳性（PD-L1TC≥1%）手术切除后的Ⅱ-ⅢB（T3N2M0）期NSCLC患者的辅助治疗。
图4. 2023 CSCO NSCLC指南推荐
目前，对于NSCLC患者的围术期治疗模式主要包括单纯新辅助治疗、单纯辅助治疗、新辅助+辅助的“夹心饼”模式。3种模式尚未有“头对头”研究证实哪种模式的更优，不同治疗模式的“最佳适用人群”仍有待探索。
例如，LCMC3研究和COLUMBIA研究分别探索了阿替利珠单抗单药免疫治疗用于新辅助治疗以及阿替利珠单抗联合化疗用于新辅助治疗的疗效。在LCMC3研究中，主要终点主要病理缓解（MPR）达到20%，完全病理缓解（pCR）率达到6%；并且可以看到，PD-L1高表达患者的MPR率更高，达33%。该研究中阿替利珠单抗新辅助治疗后手术R0切除率达92%。在2023 ELCC大会中，LCMC3研究数据进一步更新：新辅助免疫治疗术后继续使用阿替利珠行辅助治疗，可评估MPR人群三年DFS率83% vs 64%，三年OS率89% vs 77%；
图5. 2023 ELCC：LCMC3研究数据更新
此外，对于阿替利珠单抗联合化疗新辅助的COLUMBIA研究中，联合治疗观察到了比LCMC3更好的MPR结局，PCR率达33%，MPR率高达57%。2023 AACR更新3年随访结果，生存结果更新：中位DFS达34.5个月，中位OS 55.8个月，3年OS率为77%，3年DFS率为49%。
图6. 2023 AACR：COLUMBIA研究数据更新
目前，随着KEYNOTE-671，AEGEAN，NEOTROCH等研究的数据陆续更新，新辅助+辅助的“夹心饼”模式也越发得到关注，对于阿替利珠单抗，也有类似的IMpower 030研究正在开展，期待进一步的研究结果。“夹心饼”模式的探索目前公布的这几个研究的随访时间相对较短，对于“最佳获益人群”的选择仍需进一步观察。
关于新辅助免疫+手术，手术+辅助免疫，还是新辅助免疫+手术+辅助免疫的治疗模式何种更优尚不明确。不过仍有两个观察点值得关注：1、约10-15%的患者在新辅助免疫治疗后可能无法接受手术；
图7. 导致新辅助治疗后无法完成后续的手术原因
2、安全性角度，PD-L1的安全性相对要优于PD1。在目前公布的几项围术期免疫治疗的研究中，可以看的阿替利珠单抗的3-4级AE发生率相对较低。
图8. 部分围术期免疫治疗研究安全性总结
目前，免疫围术期治疗的探索仍有很多方向：围术期NSCLC治疗决策时会考虑哪些关键因素（eg.疾病分期、N分期、病理学类型、biomaker表达情况等）；对于新辅助免疫治疗未能手术的，或者未达到pCR的患者，该如何进行后续治疗选择？如何看待围术期使用免疫抑制剂PD-1及PD-L1的安全性问题？等等，期待未来更多的研究结果的公布，为患者带来更长的生存获益。
参考文献
[1]Melina E.Adjuvant Atezolizumab Should Be Administered to All Patients With Programmed Death-Ligand 1 Expressing Surgically Resected Stage II to III NSCLC After Chemotherapy: In FavorJournal of Thoracic Oncology Vol. 18 No. 3: 265–267
[2]IMpower010: 在IB-IIIA期可切除NSCLC患者辅助化疗后对比阿替利珠单抗与最佳支持治疗的3期全球研究的主要结果、复发部位和后续治疗分析.2022 CSCO年会.
[3]Chaft JE, etal.; LCMC study investigators. Neoadjuvant atezolizumab for resectable non-small cell lung cancer: an open-label, single-arm phase II trial. Nat Med. 2022 Oct;28(10):2155-2161.
[4]王长利等.2022年围手术期非小细胞肺癌免疫治疗研究进展. 中国肿瘤临床(23),1236-1241.
[5]CSCO非小细胞肺癌诊疗指南 2023.
[6]Brian S Henick. Et al. Poster CT217. AACR 2023.
[7]Enriqueta Felip, et al.2022 WCLC abstract PL03.09.
[8]Paz-Ares, et al.ESMO Plenary 2022.
[9]Jonathan Spicer, et al. Poster 8521.ASCO 2023.
[10]Heather A. Wakelee et al. ASCO2023, Abstract No. LBA100.
[11]John v, et.al. AACR 2023.
[12]Shun Lu ,et al, ASCO2023,Abstract NO.8501.
* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
