众所周知，肺癌脑转移具有高发生率和高死亡率的特点。研究显示，10%～25%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在确诊时已发生脑转移（BMs），整个病程中患者发生BMs的几率可高达40%。由于血脑屏障的存在、局部放疗的神经毒性等机制，脑转移的治疗往往比较棘手。近年来，免疫治疗显著改善了NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。那么，免疫治疗是否也能改善NSCLC BMs患者的生存获益呢？
今天，医学界肿瘤频道就为大家整理目前免疫治疗在晚期NSCLC BMs中的治疗模式。
免疫单药治疗免疫检查点抑制剂（ICIs）主要包括针对程序性死亡受体1（PD-1）、程序性死亡受体配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）抑制剂。其代表性药物有帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、伊匹木单抗、纳武利尤单抗等。
NSCLC BMs患者接受ICI单药治疗结果总结如下述表格所示，可见，ICIs单药治疗对NSCLC BMs具有一定疗效。
表1 NSCLC BMs患者接受ICI单药治疗的相关研究结果汇总(非头对头研究不能直接对比)
表2.CheckMate 227研究结果
图1. 基线时存在脑转移(A)和无脑转移（B）的OS
相应的，O+Y也显示出了明显的颅内控制。与化疗组相比，O+Y与可改善颅内PFS(HR 0.82，95% CI: 0.52-1.30)，两组患者5年颅内PFS率分别为16% (95% CI: 5-33)和6% (95% CI: 1-22)。
图2. O+Y显著改善颅内PFS
基于这一研究结果，在美国和一些国家双免疫治疗被批准用于EGFR或ALK驱动基因阴性的成人NSCLC肿瘤PD-L1≥1%的一线治疗。
▌ICIs联合化疗
Powell等人对KEYNOTE-021(队列G)、KEYNOTE-189，KEYNOTE-407研究进行了汇总分析，研究了帕博利珠单抗联合化疗对脑转移患者的疗效。研究发现，相较化疗，帕博利珠单抗联合化疗表现出更好的OS(18.8个月vs.7.6个月，HR 0.48)、PFS(6.9个月vs. 4.1个月，HR 0.44)和ORR (39% vs.17.7%)和DOR(11.3个月vs.6.8个月)。这些数据相继被KEYNOTE-189试验的最新结果所证实。
CheckMate 9LA研究探索了纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合化疗的有效性和安全性。研究发现，与化疗组相比，免疫联合化疗组的PFS(1年PFS率: 36% vs.8%，mPFS:10.6 vs.4.1个月)和OS(1年OS率:67% vs.26%，mOS:19.3 vs.6.8个月)有相当大的提高。
CAP-BRAIN研究是一项在中国7家医院进行的多中心、单臂2期试验(NCT04211090)，旨在评价卡瑞利珠单抗（camrelizumab）联合化疗（培美曲塞/卡铂）在既往未接受治疗的驱动基因阴性的晚期非鳞非小细胞肺癌脑转移患者一线治疗的有效性和安全性。最新数据显示，卡瑞利珠单抗治疗组颅内客观缓解率（iORR）为52.5%，颅内疾病控制率（iDCR）达87.5%，1年iPFS（颅内无进展生存期）率为41.9% (95% CI: 23.0–60.9)，中位总PFS为7.4个月(95% CI: 4.4-NR)，1年OS率为71.2 (95% CI: 56.6–85.8)。
▌ICIs联合放疗
研究发现，放疗可通过调节肿瘤细胞中的抗原表达、刺激IFN的产生和诱导免疫原性细胞死亡来发挥免疫原性作用。
立体定向放射手术（SRS）联合ICIs可改善NSCLC脑转移的局部控制和生存结局，但放疗联合免疫治疗的最佳剂量及顺序（是同步还是序贯）仍缺乏足够的证据。Schapira等人的一项回顾性研究评估了SRS联合PD-1抑制剂的不同治疗顺序（同步治疗和序贯治疗），研究发现对于OS来说，同步治疗更优。
▌ICIs联合抗血管生成药
抗血管生成药物贝伐珠单抗可发挥免疫原性活性，触发T-reg增殖，增加T细胞浸润。基于这一原理，IMpower150 III期研究比较了阿替利珠单抗+化疗（A组）、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗（B组）和贝伐珠单抗+化疗（C组）的有效性和安全性。尽管没有关于脑转移患者的数据，但一项探索性研究显示，B组的新脑转移率较低(7% vs. A组11.9%和C组6%)，这表明贝伐珠单抗和阿替利珠单抗联合使用可以延缓脑转移的发生。
同样，在TASUKI-52试验中对纳武利尤单抗+贝伐珠单抗+化疗进行了研究，并与贝伐珠单抗+化疗进行了比较，研究发现无论PD-L1表达如何，纳武利尤单抗组的PFS呈现获益(10.5个月vs 7.1个月)，HR=0.65。
▌ICIs联合靶向药
对于驱动基因阳性的NSCLC患者，靶向治疗为标准一线治疗。目前这部分人群基本被排除在免疫治疗联合试验的研究之外，因此缺乏足够的免疫治疗和靶向药物联合治疗的证据。
帕博利珠单抗和仑伐替尼联合的早期结果显示，在一些晚期实体瘤中（包括难治性NSCLC患者），疗效得到了一定的改善。帕博利珠单抗和雷莫西尤单抗(一种VEGFR-2抗体)联合治疗NSCLC患者的结果也很有希望，尽管脑转移患者亚组没有明确评估。
免疫治疗的安全性与化疗相比，免疫检查点抑制剂在OS、PFS和ORR方面表现出显著的优势。然而，当ICIs与化疗、放疗或其他类型的药物(如贝伐珠单抗或其他ICIs)联合使用时，应更关注其安全性。
放射性脑坏死是放疗联合ICIs的主要并发症，发生率为9.7%，其中5%的患者出现3级颅内高压。CheckMate 9LA研究中，免疫联合化疗最常见的不良事件（irAEs）是腹泻(3%)、贫血(2%)和发热性中性粒细胞减少(3%)。最常见的1级不良事件是ICIs相关不良反应，如皮疹和甲状腺功能减退。
纳武利尤单抗+贝伐珠单抗+化疗研究组中最常见的3级或4级不良事件是发热性中性粒细胞减少症(15%)、高血压(13.6%)和皮疹(12.5%)。
总 结目前许多临床研究已经证实了免疫疗法联合传统肺癌治疗方式对脑转移的有效性，这使得它成为NSCLC脑转移的一个新的治疗选择。但是，如何减少irAEs的发生，以及irAEs发生时如何应用糖皮质激素，这些都是临床医生在使用ICI治疗脑转移时面临的难题。
虽然基于免疫治疗的联合治疗增加了NSCLC和脑转移患者的生存获益，但这些结果主要来自亚组分析，需要进行前瞻性试验来探索最佳脑转移治疗模式。随着免疫治疗时代的到来，免疫治疗将会更广泛的应用于NSCLC脑转移患者的治疗中，延长患者生存并提高生命质量。
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参考文献：
[1]Silvia Buriolla, Giacomo Pelizzari, Carla Corvaja, et al. Immunotherapy in NSCLC Patients with Brain Metastases. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(13), 7068.
[2] Xue Hou, Chengzhi Zhou, Guowu Wu, et al. Efficacy, Safety, and Health-Related Quality of Life With Camrelizumab Plus Pemetrexed and Carboplatin as First-Line Treatment for Advanced Nonsquamous NSCLC With Brain Metastases (CAP-BRAIN): A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase 2 Study.J Thorac Oncol.2023 Jun;18(6):769-779.
[3] Martin Reck, Tudor Eliade Ciuleanu, Jong-Seok Lee, et al. Systemic and Intracranial Outcomes With First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Metastatic NSCLC and Baseline Brain Metastases From CheckMate 227 Part 1. J Thorac Oncol. 2023 May 3;S 1556-0864(23)00525-7
本文审核：于江泳教授
责任编辑：Sheep
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