用于不适合铂类化疗的晚期NSCLC“特殊人群”,阿替利珠单抗可显著改善患者预后!
以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫治疗,已全面改写了驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局,PD-1/L1抑制剂单药治疗或联合含铂双药化疗,可作为大多数身体情况较好(ECOG PS评分0-1分)患者的标准治疗方案,但真实世界中有许多晚期NSCLC患者,因年龄偏大、存在合并症或禁忌症等原因,不适合使用含铂化疗,既往对于此类NSCLC“特殊人群”,尚无大型临床研究专门评估PD-1/L1抑制剂的疗效和安全性。而PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的临床III期IPSOS研究填补了这一空白。
近日,IPSOS研究结果全文在《柳叶刀》(The Lancet)正式见刊[1],证实阿替利珠单抗一线治疗,较单药化疗显著改善不适合含铂化疗的晚期NSCLC患者预后,这是全球首个在无法耐受含铂双药化疗的晚期NSCLC患者中开展,且获得阳性结果的免疫治疗临床III期研究。“医学界”就此特邀IPSOS研究中国主要研究者、上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授,深度解读此次公布的IPSOS研究全文结果。
1阿替利珠单抗单药治疗,足以显著改善患者预后
IPSOS研究是一项全球性、开放标签、随机对照临床III期研究,入组对象为分期IIIB/IV期(按AJCC第7版分期)的驱动基因阴性初治NSCLC(鳞癌/非鳞癌均可)患者,且患者因ECOG PS评分差(≥2)、年龄≥70岁并伴有大量合并症、存在其它禁忌症等原因,不适合一线含铂双药化疗,允许经治疗的无症状脑转移患者入组。
共有453例患者被纳入研究,并按2:1的比例随机分配至阿替利珠单抗(1200mg IV q3w)单药治疗组,或长春瑞滨/吉西他滨单药化疗组(具体用药及给药方案由研究者选择)。研究主要终点为总生存期(OS),次要终点为6、12、18和24个月OS率、研究者评估的无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR),以及PD-L1阳性亚组的OS和研究者评估的PFS,研究整体设计如图1所示。
图1.IPSOS研究整体设计
从患者基线特征(详见表1)来看,IPSOS研究纳入患者平均年龄为75岁,31%患者年龄≥80岁,83%患者的ECOG PS评分≥2分,上述情况均与既往免疫治疗用于初治晚期NSCLC患者的关键临床研究差异较大,PD-L1阴性患者占研究整体人群的约50%。
表1.IPSOS研究入组患者的基线特征
本次在《柳叶刀》发布的IPSOS研究疗效数据显示:中位随访时间41个月后,阿替利珠单抗组与单药化疗组的中位OS分别为10.3个月和9.2个月。与单药化疗相比,阿替利珠单抗治疗使患者死亡风险显著下降22%(HR=0.78,95%CI:0.63-0.97,p=0.028,见图2);两组12个月OS率分别为43.7%和38.6%,24个月OS率分别为24.3%和12.4%,阿替利珠单抗组24个月生存率约为化疗组的两倍,证实免疫单药治疗可显著改善不适合含铂化疗患者的长期预后。
图2.阿替利珠单抗可显著降低患者死亡风险,改善长期预后
值得注意的是,IPSOS研究允许患者在退出研究后接受其它抗癌治疗,阿替利珠单抗组中20%(61/302)的患者接受了后续治疗,其中79%(48/61)的患者接受了后续化疗,而化疗组中30%(45/151)的患者接受了后续治疗,其中62%(28/45)的患者接受了后续免疫治疗,化疗组24个月时仍存活的患者中,超过一半(9/16)接受了后线免疫治疗。尽管在对照组接受了更高比例的后续治疗情况下,阿替利珠单抗仍显著改善了患者长期生存。亚组分析则显示关键亚组OS获益一致,无论患者PD-L1表达水平、ECOG PS评分和组织学类型如何,阿替利珠单抗较单药化疗均显著改善了患者生存。
图3.IPSOS研究OS数据亚组分析结果
此外,阿替利珠单抗治疗也有改善患者PFS的趋势(中位PFS:4.2个月vs.4.0个月,HR=0.87,95%CI:0.70-1.07),ORR(16.9%vs.7.9%)和中位DoR(14.0个月vs.7.8个月)也高于化疗组。
2免疫单药治疗安全性可控,患者生活质量显著改善IPSOS研究纳入患者整体有高龄、身体状况评分偏低、合并症较多等特点,因此阿替利珠单抗单药治疗的安全性和耐受性,以及对患者生活质量的影响也备受关注。
安全性数据(详见表2)显示,阿替利珠单抗治疗的安全性与既往研究报告一致,未发现新的安全性信号;阿替利珠单抗组治疗相关不良事件(TRAEs)发生率为57.0%,化疗组则为80.3%,且两组3-4级TRAEs发生率分别为16.3%和33.3%,严重TRAEs发生率分别为11.7%和15.6%,阿替利珠单抗组均相对较低;两组各有3例和4例患者出现5级TRAE,因不良事件停药的比例分别为13.0%和13.6%。
表2.IPSOS研究安全性数据汇总
患者生活质量方面,IPSOS研究根据EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13功能量表和症状问卷,评估了入组患者的生活质量情况:在阿替利珠单抗治疗的48周期间,患者角色功能、认知功能和社会功能均较基线时保持稳定或有所改善,而化疗组出现一定程度恶化。
对于患者报告的健康相关QoL功能量表和症状,阿替利珠单抗组患者在食欲减退、便秘、咳嗽、胸痛、呼吸困难等症状方面实现具有临床意义的改善,其它症状也较基线保持稳定,而化疗组患者多种症状出现明显恶化;在胸痛恶化时间方面,阿替利珠单抗显示出优于化疗的获益(QLQ-LC13;HR=0.51,95%CI:0.27-0.97)。
韩宝惠教授点评
本次登上《柳叶刀》的IPSOS研究结果,证实阿替利珠单抗用于不适合含铂双药化疗的晚期NSCLC患者,具有良好的疗效和安全性,与既往PD-1抑制剂面向相似人群(ECOG PS=2分)的单臂临床II期研究结果相似[2]。
韩宝惠教授专门指出,与此前开展的同类研究相比,IPSOS研究不仅提供了更高级别的循证医学证据,且该研究纳入的不适合含铂双药化疗晚期NSCLC患者,既往大多被排除在免疫治疗的关键临床研究之外,但却是临床上常见的患者群体,因此IPSOS研究对解决这一临床需求具有重要价值,为临床医生决策提供关键参考。
此前于2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)初步公布的IPSOS研究结果,即迅速被权威临床指南更新所收录,韩宝惠教授介绍,新近发布的中国临床肿瘤学会(CSCO)2023年版NSCLC诊疗指南[3],即在文字注释部分收录IPSOS研究结果,本次该研究数据再度亮相《柳叶刀》,则体现了业界对研究成果和临床意义的高度认可。
韩宝惠教授总结道:“未来在临床实践中,对于存在ECOG PS评分差(≥2)、年龄≥70岁并伴有大量合并症、有其它化疗禁忌症等情况的晚期NSCLC患者,临床医生可以基于IPSOS研究结果,选择阿替利珠单抗作为一线免疫治疗,同时也应重视个体化开展治疗,并评估更多与疗效和安全性有关的因素,为免疫治疗更精准安全的使用添砖加瓦。”
专家简介韩宝惠 教授
上海市胸科医院
•二级教授,主任医师,博士生导师
•上海市领军人才,优秀学科带头人
•上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任
•中国抗癌协会CACA肿瘤精准诊疗专委会副主委
•上海市医学会肿瘤靶分子专委会候任主委
•中国初保基金会肿瘤精准诊疗专委会主委
•中国临床肿瘤学会(CSCO)执行委员
•亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委
•上海市抗癌协会副理事长
•中华肺癌学院 执行院长
•中华肿瘤杂志 副总编辑
•擅长肺癌诊断及多学科治疗,肺癌生物免疫靶向治疗及抗肿瘤新药临床研究
•2014年获中华医学科技二等奖,第八届中国呼吸医师奖获得者;多次获上海市医学科技奖二三等奖
•发表肺癌领域文章300余篇,牵头中华医学会《肺癌诊疗指南》主编《肿瘤生物免疫靶向治疗》《超声支气管镜技术》专著、主译《抗肿瘤新生血管治疗》,参编专著10余部
参考文献[1]LeeSM,SchulzC,PrabhashK,etal.First-lineatezolizumabmonotherapyversussingle-agentchemotherapyinpatientswithnon-small-celllungcancerineligiblefortreatmentwithaplatinum-containingregimen(IPSOS):aphase3,global,multicentre,open-label,randomisedcontrolledstudy[J].TheLancet,2023.
[2]MiddletonG,BrockK,SavageJ,etal.Pembrolizumabinpatientswithnon-small-celllungcancerofperformancestatus2(PePS2):asinglearm,phase2trial[J].TheLancetRespiratoryMedicine,2020,8(9):895-904.
[3]中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织.中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南-2023[M].北京:人民卫生出版社,2023
* 此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点