EGFR-TKI耐药后继发MET扩增的晚期肺癌病例分享。
该病例最初诊断为“原发性右肺腺癌肝、骨转移（ⅣB期）伴EGFR 19del突变、EGFR扩增”。其一线接受一代EGFR-TKI联合化疗治疗，出现脑、肾上腺进展后，再次基因检测发现MET扩增，故二线给予“赛沃替尼+吉非替尼”治疗，最佳疗效为部分缓解（PR），但3个月后出现颅内进展，因此三线换用赛沃替尼+奥希替尼双靶治疗并头部放疗，持续用药时间达13个月。该病例由河南省肿瘤医院陈海洋教授提供，并邀请河南省肿瘤医院王莉莉教授点评。
病例简介一、基本情况一般情况：男性，53岁。主诉：右侧坐骨疼痛半月，发现右肺占位3天。既往史：平素体健，否认高血压、糖尿病等病史。个人史&家族史：无吸烟史。现病史：2019年10月因“右侧坐骨疼痛”至当地医院检查，发现右肺占位；转至省级医院穿刺活检，病理示右肺腺癌。入院后辅助检查：
病理检查：（右肺）腺癌。外院免疫组化：CK7 +，NapsinA 弱+，TTF-1+，AE1/AE3+，CK8/18 +，P40 -，CK5/6 -，ALK -。胸腹CT检查（2019年11月4日）：1. 右肺门及右肺上叶肿块并周围炎症，考虑恶性。2. 右肺门、纵隔及双侧锁骨上多发肿大淋巴结，考虑转移。3. 右肺下叶少许炎症。4. 右侧胸腔积液，右肺下叶膨胀不良。5. 右侧胸膜局限增厚并多发结节。6. 心包积液。7. 肝S6结节，考虑转移；肝S5低密度影，考虑小囊肿。甲状腺及锁骨上下区淋巴结超声：甲状腺右叶囊性结节（TI-RADS Ⅱ）。甲状腺左叶未见明显异常。双侧锁骨上多发异常肿大淋巴结。双侧颈部中上段、双侧锁骨下区未见明显异常肿大淋巴结。全身骨扫描（2019年11月12日）：1. 右后第5肋，颈椎下段，第3胸椎，第4、5腰椎，右耻骨骨质代谢活跃（转移待排）；2. 右胫骨骨质代谢活跃（转移/肺性骨病待排）。脑MRI（2019年11月13日）：1. 斜坡及部分颈椎强化不均，结合ECT检查。2. 脑实质未见异常。PD-L1免疫组化检测：PD-L1（SP263）阳性肿瘤细胞数8%。穿刺标本，肿瘤细胞较少。二代测序（NGS）基因检测：EGFR 19del突变、EGFR扩增。诊断：原发性右肺腺癌肝、骨转移ⅣB期，EGFR 19del突变、EGFR扩增。
病例提供专家
陈海洋教授：赛沃替尼+EGFR-TKI双靶治疗继发MET扩增肺癌患者，生存获益显著MET基因（也称c‑MET）为原癌基因，位于人类第7号染色体长臂7q21‑31；MET基因编码的MET蛋白属于酪氨酸激酶受体，其天然配体肝细胞生长因子（HGF）能够与MET的细胞外结构域结合，促使MET发生二聚化、酪氨酸磷酸化，激活众多下游信号通路 ，如 PI3K‑AKT等，从而发挥促进细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭及血管生成等效应。MET异常包括MET第14号外显子跳跃突变、MET基因扩增、MET基因点突变、MET基因融合及MET蛋白过表达等，均可能导致MET信号通路的异常激活，从而引起肿瘤的发生发展[1]。
就MET基因扩增来讲，在非小细胞肺癌（NSCLC）中原发MET扩增的发生率为1%~5%[1,2]；继发MET扩增在不同代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药后的发生率不尽相同：第一、二代EGFR‑TKI耐药后MET扩增的发生率为5%~22%[1,3,4］，第三代EGFR‑TKI奥希替尼一线耐药后MET扩增的发生率为7%~15%，二线耐药后为5%~50%[1,5]。
该病例为EGFR-TKI耐药后继发MET扩增的肺癌多发转移患者。在一线一代EGFR-TKI联合化疗治疗失败后，经NGS检出了MET基因扩增，于是二线给予“MET-TKI赛沃替尼+一代EGFR-TKI”双靶治疗，患者获得了PR，但很快出现颅内PD，二线PFS仅为3个月。考虑到脑（CNS）转移，三线换用“赛沃替尼+三代EGFR-TKI”治疗并头部放疗，持续用药时间达13个月。
该病例的治疗过程表明，对于EGFR-TKI耐药后继发MET扩增的肺癌患者，赛沃替尼+EGFR-TKI精准靶向治疗能够有效克服耐药、取得生存获益。在临床上，对于EGFR-TKI耐药的肺癌患者，临床医生应重视基因检测、明确耐药原因，给予针对性、精准性、个体化治疗，让患者取得最大程度的获益！
点评专家
王莉莉教授：MET-TKI+EGFR-TKI精准靶向治疗，为继发MET扩增肺癌患者带来持久获益
近 20年来，NSCLC靶向治疗有了长足的发展，极大地延长了患者的生存期。除了常见的驱动基因 EGFR、KRAS 和ALK之外，其他的少见驱动基因如MET等也受到了越来越多的关注[1]。
作为MET异常主要类型之一，MET扩增是EGFR‑TKI靶向治疗重要的耐药机制之一。对于EGFR‑TKI耐药后继发MET扩增NSCLC患者，多项临床试验数据表明“MET-TKI联合EGFR-TKI”可克服MET介导的EGFR-TKI耐药[6-9]。
TATTON研究在EGFR-TKI治疗后进展且伴MET扩增的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中，探索了赛沃替尼+奥希替尼治疗的效果。最终分析数据显示，对于一/二代EGFR-TKI耐药后患者，无论有无T790M突变，赛沃替尼+奥希替尼具有一致的良好抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）为62%~67%， PFS为9.0~11.1个月；对于三代EGFR-TKI耐药后患者，赛沃替尼+奥希替尼治疗也可带来33%的ORR，5.5个月的中位PFS以及30.3个月的中位OS[6]。此外，SAVANNAH研究评估了奥希替尼联合赛沃替尼对在接受奥希替尼治疗后进展的EGFR突变且MET扩增局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效，其中高MET扩增/过表达（IHC 90+和/或FISH 10+）的患者，ORR为49%，中位DoR为9.3个月，中位PFS为7.1个月，进一步证实了双靶治疗EGFR-TKI耐药后MET扩增NSCLC的疗效[10]。
上述病例为EGFR-TKI耐药后继发MET扩增的肺癌多发转移患者。二线治疗给予“赛沃替尼+一代EGFR-TKI”双靶方案，获得了3个月的PFS获益；二线治疗失败后考虑到CNS转移，三线给予“赛沃替尼+三代EGFR-TKI ”并头部放疗，获得了13个月的生存获益。无疑，该病例的治疗过程在临床实践中印证了MET-TKI赛沃替尼+EGFR-TKI治疗的良好疗效。同时，耐药颅内进展患者双靶联用时，首选三代，对于颅内病灶的控制结局好于一代联合。
目前，多项关于奥希替尼+赛沃替尼治疗EGFR-TKI耐药伴MET扩增NSCLC的研究正在开展，包括SAVANNAH、SACHI、SAFFRON。相信，随着更多研究数据的出炉，将进一步夯实MET-TKI+EGFR-TKI方案带来的临床获益，增添临床用药的证据与信心。
病例提供专家
陈海洋郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）呼吸内三科肿瘤学博士 副主任医师河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员河南省医学会肿瘤学分会青年委员会委员河南省抗癌协会癌痛与姑息治疗委员会委员河南省研究型医院学会肺血管病专委会委员JCO中文版肺癌专刊青年编委获河南省卫生健康科技创新优青人才1项河南省科技进步奖二等奖1项河南省医学科技奖一等奖2项河南省教育厅科技进步奖一等奖1项第一作者发表SCI论文10余篇病例点评专家
王莉莉 医学博士河南省肿瘤医院呼吸内科三病区副主任医师美国杜克大学访问学者河南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员河南省抗癌协会生物治疗专业委员会委员河南省抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会委员参考文献[1]中华医学会病理学分会, 国家病理质控中心, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 等. 非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识[J]. 中华病理学杂志. 2022;51(11):1094-1103.[2] Guo R, Luo J, Chang J, et al. MET‑dependent solid tumours‑molecular diagnosis and targeted therapy[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(9):569‑587.[3] Westover D, Zugazagoitia J, Cho BC, et al. Mechanisms of acquired resistance to first‑and second‑generation EGFR tyrosine kinase inhibitors[J]. Ann Oncol. 2018;29(suppl_1):i10‑i19.[4] Matikas A, Mistriotis D, Georgoulias V, et al. Current and future approaches in the management of non‑small‑cell lung cancer patients with resistance to EGFR TKIs[J]. Clin Lung Cancer. 2015;16(4): 252‑261.[5] Leonetti A, Sharma S, Minari R, et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR‑mutated non‑small cell lung cancer[J]. Br J Cancer. 2019;121(9): 725‑737.[6]Hartmaier RJ, Markovets AA, Ahn MJ, et al. Osimertinib + Savolitinib to Overcome Acquired MET-Mediated Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated, MET-Amplified Non-Small Cell Lung Cancer: TATTON[J]. Cancer Discov. 2023 Jan 9;13(1):98-113.[7]York ER, Varella-Garcia M, Bang TJ, et al. Tolerable and effective combination of full-dose crizotinib and osimertinib targeting MET amplification sequentially emerging after T790M positivity in EGFR-mutant non–small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol 2017;12:e85–e8.[8]Engelman JA, Zejahu K, Mitsudomi T, et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling[J]. Science 2007;316:1039–43.[9]Gainor JF, Niederst MJ, Lennerz JK, et al. Dramatic response to combination erlotinib and crizotinib in a patient with advanced, EGFR-mutant lung cancer harboring de novo MET amplification[J]. J Thorac Oncol 2016;11:e83–e5.[10]Ann M J, et al. MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. WCLC 2022. EP08.02-140.* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
