奥希替尼是一款第三代不可逆EGFR-TKI，可选择性抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变。在一项对比一线奥希替尼和其他EGFR-TKI治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的3期临床研究中证实，奥希替尼相比其他EGFR-TKI可显著延长患者的PFS（18.9个月 vs 10.2个月，HR 0.46，P＜0.001）[1]和OS（38.6个月 vs 31.8个月，HR 0.80，P=0.046）[2]。临床前研究支持奥希替尼有穿透血脑屏障（BBB）并渗透入中枢神经系统（CNS）的能力[3]。那么，奥希替尼对CNS转移患者的疗效究竟如何，在同类药物中的水平又如何呢？

图1：微剂量给予食蟹猴奥希替尼、AZ5104、rociletinib和吉非替尼后的PET影像，平均5-123分钟后猴脑放射活性分布的PET上色影像

在了解CNS疗效前，先了解一下以下几个评估CNS疗效的指标/术语：

CNS PFS：颅内病灶的无进展生存期，仅评估患者的颅内病灶；

伴CNS转移的PFS：基线伴CNS转移患者的无进展生存期，评估包括颅内和全身病灶；

cFAS集（CNS全分析集）：纳入影像学可测量和/或不可测量CNS病灶的患者；

cEFR集（CNS可评估疗效集）：仅纳入至少有1个影像学可测量CNS病灶的患者；

同药异研：相同的药物在不同研究中的表现

在AURA3研究的CNS分析中[4]：116例患者有可测量和/或不可测量CNS病灶，其中46例患者有可测量的CNS病灶。在cFAS集中，奥希替尼组（n=75）和含铂化疗组（n=41）的ORR分别为40%和17%；奥希替尼组相比含铂化疗组，出现CNS疾病进展的事件较少（16% vs 32%），CNS新发病灶发生率较少（11% vs 22%）；在cEFR集中，奥希替尼组（n=30）和含铂化疗组（n=16）的ORR分别为70%和31%；奥希替尼组和含铂化疗组的中位CNS PFS分别为11.7个月和5.6个月（HR 3.2，P=0.004）。

在FLAURA研究的CNS分析中[5]：200例患者基线有脑部扫描，其中128例患者有可测量和/或不可测量CNS病灶（即cFAS集：奥希替尼61例，标准EGFR-TKI组67例），41例患者有至少1个可测量CNS病灶（即cEFR集：奥希替尼22例，标准EGFR-TKI组19例）。在cFAS集中，奥希替尼和标准EGFR-TKI组的ORR分别为66%和43%（OR 2.5，P=0.011），CR率分别为41%和24%，中位CNS PFS分别为NR（尚未达到）和13.9个月（HR 0.48，P=0.014），出现CNS疾病进展的事件较少（20% vs 39%），CNS新发病灶发生率较少（12% vs 30%）；在cEFR集中，奥希替尼和标准EGFR-TKI组的ORR分别为91%和68%（OR 4.6，P=0.066），CR率分别为23%和0%；

在ADAURA研究中[6]：在IB-IIIA期患者中，奥希替尼组相比安慰剂对照组的中位CNS DFS分别为NR和48.2个月，HR为0.18（95% CI 0.10-0.33）。奥希替尼组和安慰剂组CNS相关的疾病复发或死亡发生率分别为2%和11%，CNS复发发生率分别为1%和10%。

图2 奥希替尼研究数据汇总

异药同研：不同的药物在类似研究中的表现

AENEAS研究[7-8]：阿美替尼也是3代EGFR-TKI，在III期临床研究中验证了阿美替尼相比吉非替尼一线治疗局部晚期或转移性EGFR突变阳性NSCLC有显著的PFS获益，2022年在ASCO大会中更新了CNS数据，其中cFAS集106例患者，cEFS集60例患者。在cFAS集中，阿美替尼（n=51）和吉非替尼（n=55）的CNS ORR分别为62.7%和49.1%，CR率为23.5%和5.5%，中位CNS PFS分别为29.0个月和8.3个月（HR 0.319，P＜0.0001）；在cEFR集中，阿美替尼（n=28）和吉非替尼（n=32）的CNS ORR分别为85.7%和75%，CR率为14.3%和0%，中位CNS PFS分别为29.0个月和8.3个月（HR 0.268，P=0.0007）；

图3 AENEAS研究数据汇总

FURLONG研究[9-10]：伏美替尼也是3代EGFR-TKI，在III期临床研究中验证了伏美替尼相比吉非替尼一线治疗局部晚期或转移性EGFR突变阳性NSCLC有显著的PFS获益。2022年在ASCO大会中更新了CNS数据，其中cFAS集127例患者，cEFS集60例患者。在cFAS集中，伏美替尼（n=65）和吉非替尼（n=62）的中位CNS PFS分别为20.8个月和9.8个月（HR 0.40，P=0.0011）；在cEFR集中，伏美替尼（n=23）和吉非替尼（n=37）的CNS ORR分别为91%和65%（OR 6.8，P=0.0277），CR率分别为9%和0%。

图4 FURLONG研究数据汇总

总结：以上三款药物一线治疗的适应症均已成功纳入2023年医保目录，这三款药物均有很好的CNS疗效。奥希替尼不论是同药异研还是异药同研均展示出一致的CNS获益。据悉，奥希替尼（原研进口）最新价格为4966.2元/月，阿美替尼（国产）最新价格为6048元/月，伏美替尼（国产）最新价格为5748元/月。

周蓉蓉 教授

医学博士，二级主任医师，教授，博士生导师

美国安德森癌症中心博士后,高级访问学者

中南大学湘雅医院肿瘤科副主任兼肿瘤放射治疗科主任

湖南省医学会放射肿瘤学专委会副主任委员

湖南省抗癌协会精准放疗技术专业委员会副主任委员

湖南抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

湖南省医学会肿瘤学专委会常委

中华医学会放射肿瘤治疗学分会近距离治疗学组委员

中国医师协会放射肿瘤治疗专业委员会食管癌学组委员

中国抗癌协会胶质瘤专业委员会脑转移癌学组委员

中国生物化学与分子生物学临床医学专业分会中国生物化学与分子生物学临床医学专业分会委员

刘新福 教授

主任医师、硕导、医学博士

邵阳市中心医院血液肿瘤科主任

湖南省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会副主任委员

湖南省抗癌协会脑转移瘤专业委员会常委

湖南省抗癌协会肿瘤转移专业委员会常委

湖南省抗癌协会精确放疗技术专业委员会常委

湖南省抗癌协会肺癌专业委员会委员

湖南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

湖南省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

湖南省医学会放射肿瘤学专业委员胸部肿瘤学委员

湖南省医学会肿瘤康复专业委员会放疗学组委员

湖南省医学会肿瘤康复专业委员会脑转移组委员

湖南省健康服务业协会血液健康分会常务理事

主持省科技厅、卫健委科研课题多项，近年在国内外杂志上发表SCI及核心期刊论文20余篇。

参考文献

1.Sara S Fois, et al. Int J Mol Sci. 2021 Jan 9;22(2):612.

2.Jean-Charles Soria, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.

3.Peter Ballard, et al. Clin Cancer Res. 2016 Oct 15;22(20):5130-5140.

4.Yi-Long Wu, et al. J Clin Oncol. 2018 Sep 10;36(26):2702-2709.

5.Thanyanan Reungwetwattana, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 28;JCO2018783118.

6.Yi-Long Wu, et al. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723.

7.Shun Lu, et al. J Clin Oncol. 2022 Sep 20;40(27):3162-3171.

8.Shun Lu, et al. ASCO 2022, 9096.

9.Yuankai Shi, et al. Lancet Respir Med. 2022 Nov;10(11):1019-1028.

10.Gongyan Chen, et al. ASCO 2022, 9101.