Ⅲ期非小细胞肺癌治疗是如何升级换代的？

Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC），又称局部晚期NSCLC，约占所有NSCLC患者的30%[1]。近年来，随着靶向治疗、免疫治疗等新技术、新手段的不断涌现，Ⅲ期NSCLC的治疗模式发生了很大的演变。

针对可切除Ⅲ期NSCLC，目前已经有多种围手术期靶向和免疫治疗方案在国内外获批，通过与手术打好“配合战”，使患者的生存时间得到了显著的延长。然而，大部分Ⅲ期NSCLC在确诊时已经失去了最佳的手术治疗机会，预后往往更差。自20世纪90年代，同步放化疗被确立为不可切除Ⅲ期NSCLC的标准治疗方案，之后20余年均未取得重大突破[1]。直至2017年PACIFIC研究结果公布，自此开始了不可切除Ⅲ期NSCLC的免疫治疗时代[1]。

一、同步放化疗标准治疗模式建立

回顾Ⅲ期NSCLC标准治疗模式的转变历程，多项研究都留下了浓墨重彩的一笔。1980年RTOG 7301研究[2]结果发布，确定了Ⅲ期NSCLC的最佳放疗剂量为60 Gy/30次。对于较大的肿瘤，该剂量治疗的缓解率达到61%，且局部失败率仅为30%。然而，N2期患者的2年总生存（OS）率只有10%，且远处转移是癌症相关死亡的主要原因，这彰显了放疗与更好的全身治疗方案相结合的重要性。

随后，CALGB 8433研究[2,3]通过比较序贯放化疗与单纯放疗，确立了化疗在Ⅲ期NSCLC治疗中的作用。与单纯放疗相比，序贯放化疗使患者的中位OS从9.6个月提升到13.7个月。然而，对于两种不同的放疗联合化疗模式——同步放化疗和序贯放化疗，又孰优孰劣呢？

20世纪90年代以来，多项研究对比了同步放化疗和序贯放化疗。Ⅲ期RTOG 9410研究[2,4]结果显示，与序贯化放疗相比，同步放化疗使患者的中位OS从14.6个月提升到17.0个月，5年OS率从10%提升到16%。此外，一项对来自6项试验的1205例Ⅲ期NSCLC患者的Meta分析[5]显示，与序贯放化疗相比，同步放化疗由于更好的局部区域控制，改善了患者OS，3年绝对获益为5.7%，5年绝对获益为4.5%。自此，同步放化疗成为Ⅲ期NSCLC的标准治疗方案。

为了进一步改善治疗效果，人们在同步放化疗的基础上进行了诸多探索，包括提高放疗剂量、联合抗血管生成治疗、采用新型化疗方案等，但均未明显延长患者生存。其中，RTOG 0617研究[2,6]显示，对于不可切除Ⅲ期NSCLC，在同步放化疗的基础上，加用西妥昔单抗并未改善中位OS，且会导致≥3级毒性的增加；同时，与标准剂量（60 Gy）化疗相比，高剂量（74 Gy）放疗并未观察到OS获益，1年和2年局部失败率也没有改善。此外，PROCLAIM研究发现，在同步放化疗时，培美曲塞联合顺铂相比依托泊苷联合顺铂并未显著改善中位OS[2,7]。

除了同步放化疗外，不可切除Ⅲ期NSCLC治疗进展在过去20多年的时间内一直乏善可陈，患者的生存时间只有1年多。

二、同步放化疗序贯免疫巩固治疗成为新标准

2017年，随着PACIFIC研究[8]结果公布，首次证实了同步放化疗序贯免疫巩固治疗可显著改善不可切除Ⅲ期NSCLC患者的生存，被称之为Ⅲ期NSCLC治疗的一场“太平洋海啸”。基于该研究结果，度伐利尤单抗免疫巩固治疗在包括我国在内的全球多个国家获批，很快改变了临床实践，成为了Ⅲ期NSCLC的新标准治疗方案[9,10]。

PACIFIC研究[8]纳入713例接受含铂同步放化疗后未发生疾病进展的不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，对比度伐利尤单抗和安慰剂作为巩固治疗的疗效和安全性。2022年2月，《临床肿瘤学杂志》公布了PACIFIC研究5年随访数据[11]。中位随访34.2个月，度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位OS分别是47.5个月和29.1个月，度伐利尤单抗巩固治疗使中位OS延长18.4个月；度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位无进展生存期（PFS）分别是16.9个月 vs 5.6个月，度伐利尤单抗巩固治疗使中位PFS延长11.3个月。度伐利尤单抗组和安慰剂组的5年OS率分别为42.9%和33.4%，5年PFS率分别为33.1%和19.0%[11]。PACIFIC研究结果证实了同步放化疗序贯度伐利尤单抗的持久生存获益，为Ⅲ期NSCLC治疗建立了新的生存高度[11]。

图1. PACIFIC研究5年随访的OS和PFS

而且，与安慰剂组相比，度伐利尤单抗组的客观缓解率（29.8% vs 18.3%）更高，中位缓解持续时间（未达到vs 18.4个）更长；度伐利尤单抗组的中位至死亡或远处转移时间（TTDM）延长（36.5个月 vs 17.7个月），死亡或远处转移风险降低41%[11]。

随着PACIFIC研究的成功，开启了不可切除Ⅲ期NSCLC的免疫治疗时代。此后，多项研究在PACIFIC模式的基础上进行了更多探索，并进一步夯实了免疫巩固治疗的疗效。其中GEMSTONE-301研究[12]探索了舒格利单抗用于同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的不可切除Ⅲ期NSCLC巩固治疗的疗效。结果显示，舒格利单抗组相比安慰剂组的PFS延长，由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位PFS分别为9.0个月和5.8个月[12]。

三、小结

对于不可切除Ⅲ期NSCLC，从最初的单纯放疗，到同步放化疗标准方案的建立，如今随着免疫治疗的发展，同步或序贯放化疗后免疫巩固治疗已经成为了新的标准治疗方案，使患者的生存时间得到了进一步的提升。未来希望免疫治疗在不可切除Ⅲ期NSCLC领域探索的步履不停，不断取得新突破，为患者带来更大的生存获益。与此同时，也希望更多的治疗方案在Ⅲ期NSCLC领域能够有所突破，让更多患者实现临床治愈。

王启鸣 教授

主任医师/教授，医学博士，博士生导师，博士后合作导师

河南省肿瘤医院内科副主任，呼吸内科三病区主任

美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授

美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员

国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家

参考文献：

[1] 虞思来,倪建佼,朱正飞. 免疫治疗时代不可手术局部晚期非小细胞肺癌的治疗:现状与展望[J]. 中国癌症杂志,2022,32(6):487-498.

[2] Patel M, Bruno D, Grubb W, et al. The changing landscape of stage III lung cancer: a literature review. Expert Rev Anticancer Ther. 2020 Aug;20(8):675-686.

[3] Dillman RO, Herndon J, Seagren SL, et al. Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven-year follow-up of cancer and leukemia group B (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer Inst. 1996 Sep 4;88(17):1210-5.

[4] Curran WJ Jr, Paulus R, Langer CJ, et al. Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst. 2011 Oct 5;103(19):1452-60. Erratum in: J Natl Cancer Inst. 2012 Jan 4;104(1):79.

[5] Aupérin A, Le Péchoux C, Rolland E, et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2010;28:2181-2190.

[6] Bradley JD, Hu C, Komaki RR, et al. Long-Term Results of NRG Oncology RTOG 0617: Standard- Versus High-Dose Chemoradiotherapy With or Without Cetuximab for Unresectable Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2020 Mar 1;38(7):706-714.

[7] Senan S, Brade A, Wang LH, et al. PROCLAIM: Randomized Phase III Trial of Pemetrexed-Cisplatin or Etoposide-Cisplatin Plus Thoracic Radiation Therapy Followed by Consolidation Chemotherapy in Locally Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2016 Mar 20;34(9):953-62.

[8] Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929.

[9] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer. Version 2. 2023.

[10] 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南.2022版.

[11] Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage Ⅲ Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022;40(12):1301-1311.

[12] Qing Zhou, Ming Chen, Ou Jiang, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage Ⅲ non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 ;23(2):209-219.

*本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考。

审批编号：CN-110591 有效期至：2024-3-2