一位35岁的患者，男性，乙肝大三阳，在恩替卡韦、替诺福韦联合治疗超过两年后，仍未能实现病毒DNA转阴（维持在两次方），后续该如何处理？ 我们首先要分析一下出现这种情况可能的原因。 1. 低病毒血症（LLV） 低病毒血症这个概念近年一很“火”，由很专业的术语变成很多人都知道的“常用语”，是指经抗病毒治疗后，HBV DNA载量持续或间歇性处于可检测到的低水平（如20-2000 IU/mL），原因是多方面的，主要涉及药物抑制病毒复制不完全、耐药或病毒变异引起。 患者所用的恩替卡韦和替诺福韦虽为强效、低耐药的药物，但若患者存在肝细胞核内cccDNA持续启动病毒复制或药物浓度不足，可能导致病毒DNA能检测到。 检测技术不足：部分医院使用低灵敏度检测试剂（下限100-1000 IU/mL），可能掩盖真实病毒载量。建议采用高灵敏检测（如下限5-10 IU/mL）明确乙肝病毒DNA水平。 2. 耐药或交叉耐药 恩替卡韦和替诺福韦的耐药率较低（恩替卡韦5年耐药率约1.2%，替诺福韦8年耐药率接近0%），但若患者曾使用过拉米夫定等低基因屏障药物，可能出现交叉耐药（如恩替卡韦耐药需3个位点突变，但若已存在拉米夫定耐药位点，则仅需1个突变即可耐药）。 患者了通过病毒基因型及耐药位点检测确认是否存在耐药突变，但耐药检测需要一定的病毒碏，如果病毒DNA低于200，即使有耐药突变存在，耐药检测也可能阴性。 3.免疫抑制状态或合并症 4.患者若存在免疫缺陷（如HIV合并感染）、肝硬化或代谢性疾病（脂肪肝、糖尿病），可能影响抗病毒效果。此外，病毒整合至宿主基因组或cccDNA持续存在，也会导致病毒难以清除。 4. 用药依从性或剂量问题 需排除药物漏服、服用方法错误、剂量不足或药物相互作用（如与质子泵抑制剂联用可能影响替诺福韦吸收）。 接下来，我们来讨论进一步的治疗方案。 1. 优化现有抗病毒方案 将替诺福韦更换为丙酚替诺福韦（TAF）或艾米替诺福韦，TAF与替诺福韦（TDF）活性成分相同，但靶向性更强，肾毒性更低，可能对部分患者更有效。 联合长效干扰素（Peg-IFNα）：干扰素可激活免疫系统，与核苷类药物协同作用。研究显示，干扰素联合核苷类药物可提高HBsAg清除率，尤其适用于年轻、无肝硬化患者。 2. 探索新型抗病毒药物 衣壳组装调节剂（CAMs）：如ALG-00184，通过干扰病毒衣壳形成抑制复制，与恩替卡韦联用可显著降低病毒载量。 RNA干扰疗法（siRNA/ASO）：如GSK3228836（Bepirovirsen），通过沉默病毒RNA降低HBsAg水平，部分临床试验中HBsAg转阴率达26%。 进入抑制剂（如Bulevirtide）：阻断病毒进入肝细胞，与干扰素联用可增强疗效。 不过，以上“药物”尚在实验中，只能通过参加临床试验来应用。 3. 免疫调节治疗？ 这个目前有争议，大家稍微了解一下即可。 检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）：解除免疫抑制，增强T细胞抗病毒反应，联合T细胞疫苗可能提升疗效。 治疗性疫苗：如BRII-179，通过激活特异性免疫应答清除病毒。 4. 加强监测与管理 高灵敏度HBV DNA检测：定期（每3个月）监测病毒载量，明确是否为持续性低病毒血症。 肝纤维化、肝癌筛查：每6个月进行肝脏超声、AFP检测，肝硬化患者缩短至3个月。 5. 综合支持治疗 保肝药物：如存在肝功能异常，可予水飞蓟素、双环醇，辅助改善肝功能。 生活方式干预：戒酒、控制体重、避免肝毒性药物、不熬夜、劳逸结合，减少肝脏负担。 最后是总结建议。 该患者若有条件，可进行耐药基因检测，明确是否为耐药。若确认耐药，可换用敏感药物；若为免疫抑制，可尝试干扰素或免疫调节治疗。同时，需严格管理用药依从性，并加强肝癌筛查。目前乙肝治愈仍面临挑战，但新型疗法的进展为部分患者提供了功能性治愈的可能。