白细胞介素 36 (IL-36) 细胞因子有助于多种炎症性皮肤病的发病机制，是潜在的治疗靶点。Spesolimab 是一种抑制 IL-36 信号传导的单克隆抗体，最近获得美国食品和药物管理局批准，用于治疗成人全身性脓疱型银屑病发作。临床试验正在评估这种单克隆抗体在其他一些皮肤病中的功效。在此，本综述全面总结了斯培索利单抗治疗各种皮肤病的安全性和有效性。

Spesolimab 是一种人源化 IgG1 单克隆抗体（分子量：146 kDa），以高亲和力特异性结合 IL-36R，并抑制 IL-36 激动剂的信号传导。它是通过重组 DNA 技术在中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞中产生的。白细胞介素 (IL)-36 亚家族是细胞因子 IL-1 超家族的一部分，在 2 在染色体上编码。IL-36 是一类促炎（IL-36a、IL-36b 和 IL-36ϒ）和抗炎（IL-36Ra 和 IL-38）细胞因子。IL-36 细胞因子与 IL-36R 结合，IL-36R 是 IL-36R 和 IL-1 受体辅助蛋白的异二聚体。IL-36 在先天性和适应性免疫中发挥着重要作用，并通过与其他细胞因子/趋化因子和免疫相关分子合作来调节皮肤炎症途径。

Spesolimab 已被尝试用于 IL-36 发挥重要作用的皮肤病，例如全身性脓疱性银屑病 (GPP)、掌跖脓疱病、化脓性汗腺炎 (HS) 和特应性皮炎。

IL-36 在炎症性皮肤病中的作用

在银屑病的发病机制中，IL-36细胞因子的作用是有强有力的证据支持的。IL-36 通过前馈环路与银屑病中众所周知的 TNF/Th17/IL-23 通路相互作用。多项研究报告了全身性脓疱性银屑病皮损中 IL-36R 的过度表达。GPP 中 IL-36 通路激活的增加与人类遗传学密切相关，并且是由于 IL-36 激动剂的蛋白水解加工增加所致。IL36RN 中的错义突变与 GPP 相关，导致脯氨酸被亮氨酸取代，从而产生不稳定的蛋白质，从而损害IL-36Ra拮抗IL-36激动剂激活 IL-36R的能力。IL -36RN 突变在 10-82% 的 GPP 患者中发生，无论是家族性还是散发性，作为白细胞介素36受体拮抗剂 (DITRA) 的缺乏。

据报道，掌跖脓疱病中 IL-36 通路上调，但 IL36RN 突变在此实体中很少见。特应性皮炎相关的金黄色葡萄球菌感染通过 IL-36 介导的 T 细胞反应促进皮肤炎症。许多研究报告称，特应性皮炎病变皮肤中的 IL-36 活性增强，但未达到银屑病中所见的程度。与急性病变相比，慢性 AD 病变中 IL-36 的表达较高，表明 IL-36 在疾病进展中可能发挥作用。IL-36家族促炎细胞因子在化脓性汗腺炎皮损中表达较高。据报道，IL-36a水平升高的患者发生HS的风险高出11倍。在皮肤中，IL-36 细胞因子刺激树突状细胞并增加促炎细胞因子和趋化因子的表达，例如 CCL1、CXCL1、TNF-a、IL-6、IL-12、IL-23 和 GM-CSF，刺激先天性和适应性免疫反应。在 HS 中，IL-36 细胞因子也与中性粒细胞募集和表皮增生。

作用机制

Spesolimab 与 IL-36R 特异性结合，其亲和力比 IL-36 激动剂更高。[10] 药物与受体的结合可防止随后激活同源配体 (IL-36 a、b、ϒ)。它抑制 IL-RAcP（白细胞介素 1 受体辅助蛋白）募集并调节下游效应细胞因子的激活（图 1）。IL36R 减少与 GPP 复发治疗之间的确切机制尚不清楚。

Spesolimab 可能通过减少 IL-4 和 IL-13 发挥作用，IL-4 和 IL-13 是特应性皮炎中 Th2 炎症的主要触发因素。在化脓性汗腺炎中，它可能会减少促炎细胞因子的释放，例如 IL-6、 IL-8 和 TNF-a 以自分泌方式释放并形成炎症循环。在坏疽性脓皮病中，spesolimab 打破炎症循环并减少中性粒细胞募集。

药代动力学

该 mAb 的药代动力学特性与年龄、性别和种族无关。它表现出靶点介导的药物处置（TMDD），也就是说，它遵循非线性药代动力学，其中药物与其药理靶点具有高亲和力结合。单次静脉注射 900 mg spesolimab 后，浓度-时间曲线下面积和血浆峰浓度分别为 4750 lg/ml 和 238 lg/ml。在抗药物抗体阴性的患者中，药物的清除率估计为 0.184 l/天。该药物的半衰期为25.5天，分布容积为6.4升。它通过分解代谢途径代谢成小肽和氨基酸。迄今为止尚未有药物相互作用的报道。

功效

全身性脓疱型牛皮癣

在一项针对 7 名全身性脓疱型银屑病患者的概念验证 1 期研究中，Spesolimab 单次静脉注射剂量 10 mg/kg 对银屑病具有疗效。2 名患者具有纯合 IL36RN 突变，1 名患者同时具有纯合 IL36RN 和杂合 CARD14 突变。据报告，3 名患者在 48 小时内脓疱完全清除，5 名患者在第一周时完全清除，6 名患者在第二周时完全清除。到第一周时，有 5 名患者的 GPPGA 评分为 0 或 1（清晰或几乎清晰），所有患者到第四周时的 GPPGA 评分为 0 或 1。这些反应持续了 20 周以上。没有报告严重的不良反应。

在一项2期随机对照试验中，对来自12个国家的 53 名全身性脓疱型银屑病患者进行了进一步评估。Spesolimab 以 900 mg 的剂量向 35 名患者给药，其中18名患者接受安慰剂。spesolimab 组中约 54% 的患者在 1 周时达到 GPPGA 脓疱子评分0的主要终点，而安慰剂组中这一比例为 6%（P < 0.001）。第 8 天及之后允许进行开放标记的 spesolimab 注射。46% 的患者检测到抗药物抗体，这可能会影响长期疗效。据报道，第 1 周时，spesolimab 组的感染率为 17%（35 人中的 6 人），而安慰剂组的感染率为 6%，到第12周结束时，感染率进一步增加至 47%（51 人中的 24 人）两名患者报告了与 DRESS 相关的特征，RegiSCAR 评分分别为 1 和 3。然而，没有进行基于遗传分析的亚组分析。因此，确定 spesolimab 治疗的理想亚组可能需要进一步研究。

最近完成了另一项多中心、随机、IIb 期安慰剂对照试验，该试验对 123 名接受不同皮下注射 spesolimab 给药方案的患者进行，以评估 spesolimab 在预防青少年和成人全身性脓疱性银屑病发作方面的有效性和安全性。在主要终点上建立了非平坦的剂量反应关系。与安慰剂相比，mAb 在 48 周内将 GPP 发作的风险显着降低了 84%。在高剂量组（n = 30）中，治疗组第 4 周后未观察到复发。

日本和中国针对没有其他治疗选择的患者启动了扩大准入试验。日本已计划进行上市后监测。斯佩索利单抗对之前已完成斯佩索利单抗试验的患者的长期疗效和安全性将在另一项试验中进行评估。

掌跖脓疱病

在一项 IIa 期多中心、双盲安慰剂对照试点研究中，对 Spesolimab（900 和 300 mg）治疗掌跖脓疱病进行了评估。两者中约 31.6% 的患者speolimab 组和安慰剂组中 23.8% 的患者在第 16 周达到掌跖脓疱病面积和严重性指数 50 (PPP ASI50)。然而，风险差异为 0.078，因此未达到主要终点。最近完成了一项更大规模的 IIb 期多中心随机双盲安慰剂对照研究，受试者为 152 名掌跖脓疱病患者，使用不同剂量的斯培索利单抗。然而，该研究中 PPP 的主要终点并未达到。

化脓性汗腺炎

正在等待对52名化脓性汗腺炎患者进行的 II 期随机安慰剂对照试验的斯培索利单抗结果。该药物将在开放标签长期扩展试验和 IIb/III 期随机安慰剂对照试验中得到进一步评估。

特应性皮炎

在一项对51名中重度特应性皮炎患者进行的多中心 IIa 期随机对照试验中，与安慰剂相比，Spesolimab 的疗效没有显示出显着差异。Spesolimab 的耐受性良好，并且没有新的临床相关不良反应的报道。特应性皮炎的进一步发展被终止。

坏疽性脓皮病

Spesolimab 被用作紧急研究新药，用于治疗两名难治性坏疽性脓皮病患者。一名患者的溃疡数量和大小有所减少，另一名患者的病情完全缓解。输注 spesolimab 后72小时内溃疡得到改善，继续使用可以逐渐减少伴随免疫抑制剂的用量。

内瑟顿综合症

Spesolimab 将在12岁以上患有 Netherton 综合征的患者中进行 II/III 期安慰剂对照试验的评估。Spesolimab 也正在评估其治疗溃疡性结肠炎的效果。

剂量和给药

斯培索利单抗市售溶液为 450 mg/7.5 ml (60 mg/ml)，装在单剂量小瓶中，用于稀释。稀释后，应在 90 分钟内静脉输注单次 900 mg 剂量。如果复发症状持续存在，可以考虑在初始剂量后 1 周追加 900 毫克剂量。如果暂时停止或减慢输注，则从开始开始的总输注时间不应超过180分钟。稀释后，如不立即给药，稀释液可在2~8℃冷藏，保存时间不超过4小时。

副作用和安全性

斯培索利单抗可能会增加感染风险。因此，在得到充分治疗或解决之前，不建议在患有活动性临床重要感染的患者中使用它。在 spesolimab 用于 GPP 的 Effisayil 1 试验中，第1周有 66% 的患者观察到不良事件 (AE)，第 12 周有 82% 的患者观察到不良事件 (AE)。报告的常见 AE（≥10% 的患者）是发热和头晕，而严重的不良事件（12%）是慢性斑块型银屑病恶化、嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应、尿路感染、流感、关节炎和药物性肝损伤。第 1 周观察到的感染率为 17%，第 12 周为 47%。研究者定义的药物相关事件在第 1 周为 29%，在第12周为 55%，没有与药物相关的死亡率。46% 的患者检测到抗斯培索利单抗的抗药物抗体 (ADA)，中位发病时间为给药后 2.3 周。

在 spesolimab 治疗特应性皮炎的多中心、随机、双盲、安慰剂对照 IIa 期研究中，spesolimab 组 72.7% 的患者观察到 AE。观察到的常见 AE（≥2 名患者）包括恶化的特应性皮炎、上呼吸道感染、鼻咽炎、毛囊炎、葡萄球菌皮肤感染、头痛和恶心。

在 spesolimab 治疗掌跖脓疱病的 IIa 期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照预研究中，发现该药物具有良好的耐受性。spesolimab 组中约 42.1% 的患者在 32 周内出现研究者定义的药物相关 AE，大多数为轻度至中度严重程度。观察到的最常见 AE（≥10%）是鼻咽炎、头痛、关节痛和咳嗽。两名患者出现了严重的 AE，其中只有一例与药物相关（掌跖脓疱病恶化）。在报告的六种严重 AE 中，只有晕厥与斯培索利单抗有关。

斯培索利单抗治疗中重度溃疡性结肠炎患者的三项 II/IIa 期临床试验数据显示，AE 发生率为 64.9%、86.7% 和 100%，其中大多数为轻至中度严重程度。皮疹、鼻咽炎、头痛和痤疮是研究者定义的最常见的药物相关不良事件。用户定义的不良事件类别 (UDAEC) 是输液或全身过敏反应，包括过敏反应、皮疹和湿疹，发生率分别为 13.5%、20% 和 37.5%。

对药物或其赋形剂有危及生命的过敏反应的患者禁用斯培索利单抗。关于妊娠期和哺乳期使用斯培索利单抗的数据缺乏或有限。静脉注射抗 IL36R 替代抗体不会引起小鼠生殖毒性。然而，怀孕期间最好避免使用，因为人 IgG 会穿过胎盘。IgG抗体也会分泌到乳汁中出生后的最初几天。 该药物在儿童中的疗效和安全性尚未确定。最近结束的 EFFISAYIL[TM] 试验已纳入青少年，正在等待完整结果。文献中的现有研究尚未纳入足够数量的老年患者来确定该年龄组的安全性。 接受斯培索利单抗治疗的患者应避免接种活疫苗。

结论和未来方向

全身性脓疱型银屑病是一种罕见的危及生命的疾病，对管理和预防复发的需求尚未得到满足。Spesolimab 是第一个被批准用于治疗 GPP 复发的生物制剂。在斯佩索利单抗成为脓疱型银屑病治疗的主要参与者之前，需要进行更多的试验来评估长期疗效和安全性数据。正在进行的其他适应症试验的额外数据将进一步确定这种新药的理想目标人群。