大疱性类天疱疮 (BP) 是一种慢性自身免疫性水疱性疾病，其特征是在皮肤基底膜区形成针对半桥粒蛋白的自身抗体。这种疾病最常见于老年人，表现为红斑或正常皮肤上的紧张性大疱，通常影响躯干和四肢并伴有明显的瘙痒症。及时的治疗干预可以治愈侵蚀性病变并降低发病率/死亡率（例如，继发感染）。根据皮肤受累的程度，局部或全身皮质类固醇传统上被用作一线治疗，全身免疫抑制药物，如甲氨蝶呤或吗替麦考酚酯，被部署为广泛或持续性疾病患者的二线药物。

Janus 激酶 (JAK) 抑制剂目前用于治疗类风湿性关节炎和特应性皮炎 (AD) 等病症，未来有望用于治疗其他炎症性皮肤病。然而，这些药物在自身免疫性大疱性疾病中的应用尚未得到广泛研究。我们介绍了一名81岁患有BP的女性，她对强的松疗程没有完全反应，但通过 upadacitinib 治疗实现了疾病的完全消退。

案例报告

一名 81 岁的女性因严重瘙痒性皮疹 4 个月就诊于我们的皮肤科快速通道诊所。皮疹最初以躯干上的荨麻疹斑块开始，并扩散到手臂和前肢的伸肌表面大腿的各个方面。紧张的大疱覆盖在红斑和正常的相邻皮肤上。她认可存在疼痛的口腔病变，但没有眼部或胃肠道症状。她的病史有高血压、血脂异常、骨关节炎和子宫内膜异位症。她在出现皮疹时正在服用阿司匹林、氨氯地平、培哚普利和瑞舒伐他汀，这些都是长期服用的药物。

图 1. 全身使用皮质类固醇 1 个月后出现大疱性类天疱疮。A，在右侧胁腹和腹部融合的环状荨麻疹斑块背景上有许多紧张的大疱和出血性糜烂。

家庭医生在会诊前完成的大腿前部大疱穿刺活检显示有炎症过程，显示表皮下水疱有许多嗜酸性粒细胞，在组织学上与 BP 相符。她的家庭医生开始每天服用泼尼松 50 mg，在就诊时已服用泼尼松 1 个月。泼尼松导致瘙痒有所改善；然而，她仍然有相当广泛的皮肤受累（图 1）。用于直接免疫荧光的病灶周围活检显示真皮表皮交界处呈线性 IgG 和 C3，证实了 BP 的诊断。 她的白细胞计数升高，中性粒细胞占优势，但全血细胞计数正常。血清免疫球蛋白 E 为 2887，C 反应蛋白正常。我们研究所不提供 BP180/BP230 酶联免疫吸附试验。

患者表示与 BP 相关的瘙痒对她的生活影响最大。此时进一步探查了她的皮肤病史，她确实在 BP 发作前确认有瘙痒性湿疹样病变。因为它的快速瘙痒AD 的缓解和临床获益，最终决定开始每天口服15 mg upadacitinib，并且她逐渐减掉泼尼松超过20天。在2个月的随访中，她已经离开泼尼松一个多月，只服用 upadacitinib。她经历了疾病的完全消退。自从开始使用 upadacitinib 后，她没有形成任何新的水疱，而且她的瘙痒也完全消失了（图 2）。3 个月后的进一步随访（5 个月的 upadacitinib）显示治疗持续有效，皮肤进一步愈合，疾病完全消退，没有复发或疾病发作。到目前为止，患者对药物的耐受性良好，没有出现明显的不良事件。

图 2. 大疱性类天疱疮对 upadacitinib 的反应。A，开始使用 upadacitinib 后 2 个月的右臂显示出轻度红斑、无糜烂、无大疱且无荨麻疹性皮损。B，开始使用 upadaci-tinib 后 5 个月的右臂显示炎症后色素沉着过度且无大疱。

讨论

Upadacitinib 是第二代 JAK 抑制剂，对 JAK1 酶具有选择性。JAK 酶磷酸化信号转导和转录激活因子 (STAT) 以调节免疫细胞中的基因转录（即 JAK/STAT 通路）。抑制这些酶可以防止炎症细胞因子利用 JAK/STAT 通路增强免疫细胞功能。乌帕替尼是最初被批准用于严重的类风湿性关节炎，现在被用于严重的 AD，与白细胞介素 4 (IL-4)/IL-13 抑制剂 dupilumab 相比，疾病的消退速度更快且改善。 使用 JAK1 发出信号（例如 IL-4、IL-13、IL-22 和 IL-31）并参与 AD 发病机制的更大范围的炎症标志物受到 JAK1 抑制的干扰。

尽管 BP 发病机制中涉及的炎症信号传导尚不完全清楚，但 2 型 T 辅助细胞因子，如 IL-4 和 IL-13，似乎确实发挥了作用。在BP患者的大疱中发现产生这些细胞因子的细胞数量增加，现在有越来越多的临床数据支持在 BP 中使用 dupilumab。当疾病发病机制复杂且尚不清楚时，通过 JAK 抑制更广泛的细胞因子扰动是有益的，并且因为我们的患者在 BP 发作前有瘙痒性湿疹病变的病史，这提供了治疗这两种情况和评估疗效的机会用于治疗BP的 upadacitinib。

Xiao 等人也报道了JAK抑制剂在 BP 中的应用，他们使用 JAK1/JAK2 抑制剂巴瑞克替尼成功治疗了银屑病和 BP 患者。在 BP和疱疹样皮炎患者的皮损中发现 JAK/STAT 蛋白表达升高，和 Xiao 等假设 JAK/STAT 信号通路的破坏可能抑制 BP 的自身免疫反应，与随后减少大疱的发展。Baricitinib 也被证明可以阻止其他系统性药物失败的患者的相关疾病，粘膜类天疱疮的进展。

随着对 BP 的免疫发病机制的了解越来越多，这为治疗提供了更多的潜在靶点。对于这种情况，需要改进、更安全的药物，因为它经常影响患有多种其他合并症的老年患者。进一步研究JAK抑制剂的使用，例如 upadacitinib，将具有潜在拓宽该病症治疗选择的价值。