介绍

慢性非细菌性骨髓炎 (CNO) 和慢性复发性多灶性骨髓炎 (CRMO) 是骨自身炎症性溶骨性疾病，影响一个部位 (CNO) 或多部位 (CRMO) 。

CNO/CRMO 的诊断很困难，通常是在对感染和恶性肿瘤进行阴性评估后进行排除诊断。诊断通常由临床表现和X线平片、锥形束计算机断层扫描 (CBCT)、磁共振成像 (MRI) 和/或计算机断层扫描 (CT)（带或不带正电子发射断层扫描）的放射学结果相结合来支持(PET CT)，有时辅以骨活检。

一些CNO患者仅出现与下颌区域相关的单个受影响部位，最常见的是单灶性下颌骨后部。CNO活动部位可能会肿胀，引起疼痛和张口受限，因此可能被误认为是感染性骨髓炎。CNO的治疗具有挑战性，文献中描述了多种治疗策略，包括长期非甾体抗炎药 (NSAID)、抗生素、皮质类固醇、甲氨蝶呤、双膦酸盐以及手术剥皮术。患者通常最初仅由牙医进行评估，这可能会由于诊断困难而延长本已相当大的诊断延迟。

CNO有两个发病高峰。第一个高峰出现在儿童和青少年中，也称为加雷骨髓炎。当儿童发生下颌病变时，它通常是多病灶CRMO表现的一部分。

第二个峰值出现在>50岁的年龄组中，通常表现为下颌的单焦点CNO，而不是在儿童和青少年中看到的多焦点CNO/CRMO 感染。这些下颌单灶性CNO病变可能作为 CNO/CRMO 病例的一个单独亚组形成 (1)。在这项研究中，我们想要调查下颌单灶性病变的CNO患者亚组。目的是描述颌骨CNO患者群体，重点关注唑来膦酸在缓解疼痛方面的治疗效果。

方法

患者的识别依据2008年至2023年期间转诊至丹麦哥本哈根 Rigshospitalet 内分泌科的患者的下颌CNO转诊诊断。身份识别后，对患者的电子记录进行单独审查。主要数据收集是回顾性进行的。

此外，我们在2023年2月至3月对每位患者进行了简短的电话随访，重点关注静脉注射唑来膦酸治疗后的疼痛缓解情况，以及治疗结束后随后出现的任何不适症状。收集的数据包括拟人化数据、转诊前的症状持续时间、转诊前抗生素治疗的持续时间、用于确认CNO诊断的诊断影像、唑来膦酸的平均输注次数、治疗时间和治疗期间的疼痛缓解情况（包括复发情况），初始治疗后疼痛。

所有时间点均四舍五入至最接近的半个月。

(1)╲ 症状持续时间定义为从首次接触医疗保健系统（不包括私人牙医）到首次就诊门诊的时间。

(2)╲ 转诊前的抗生素治疗持续时间定义为有记录的连续使用抗生素的月数，且除CNO外没有其他指示诊断。一些患者有其他问题，需要在同一时间范围内使用抗生素，这些治疗方法已从数据中删除。

(3)╲平均治疗时间定义为从首次输注唑来膦酸到最终出院的时间或2023年3月1日，以先到者为准。

(4)╲ 记录的主要结果是治疗后疼痛缓解。为了缓解疼痛，我们根据医疗记录中的数据使用了“疼痛无变化”、“疼痛减轻”或“无疼痛”的简化量表。在采访中，我们使用了从 0 到 10 的疼痛视觉模拟量表 (VAS)，其中 10 是可以想象的最严重的疼痛。

(5)╲ 疼痛复发定义为唑来膦酸治疗后疼痛较最低水平增加。因此，复发并不一定意味着患者的疼痛程度与治疗前的初始水平相对应。没有进行一致的临床测试来通过血液测试或成像进行验证。通过一次或多次静脉输注4mg 唑来膦酸100 mL等渗盐水溶液进行治疗，输注时间超过30分钟。

所有患者在第一次就诊时均接受一剂唑来膦酸。一般来说，使用图1中的流程图评估是否需要一剂以上的唑来膦酸。由于CNO相关疼痛的异质性以及本研究的回顾性，一些重新评估并未严格遵守到流程图中的时间表。

生物化学

通过肘前静脉静脉穿刺获得血样，并在丹麦Rigshos-pitalet的中心实验室进行处理。治疗前采集血样以确保肾功能正常，并测量骨转换标志物，通过监测骨吸收标志物的较低水平来检测唑来膦酸的治疗效果。

分析包括血浆 (p)- 25-羟基维生素 D (p-25OHD)、p-肌酸酐、p-碱性磷酸酶、p-白蛋白、p-离子钙 (p-Ca[2+])、p-甲状旁腺激素（ p-PTH)、p-骨特异性碱性磷酸酶、p-骨钙蛋白、I 型胶原的 p-羧基末端交联端肽 (p-CTX) 和 p-原胶原 (p-PINP)。

统计数据

描述性统计数据用于比较基线数据（包括表 1）和所有治疗效果的列表，除非文中注明了具体测试。除非另有说明，数据被认为是非正态分布的，并且使用非参数检验进行比较。结果部分中每次比较后列出了所使用的具体测试。

统计和一般数据处理是使用 IBM 完成的

IBM Corporation 的 SPSS Statistics v. 23、SIGMAPLOT v. 23

11.0.0.77，Systat Software Inc.，Microsoft Excel 2000 v。

9.0.2812 由 Microsoft Corporation 和 Apache OpenOffice 提供

4.0.1 由 Apache 软件基金会提供。

结果

共有31名患者被转诊诊断为CNO。单独审查病历后，有7名患者因患有其他疾病而被排除在外，诊断比下颌CNO更好。在这七人中，2人接受了CRMO，2人编码错误（他们患有骨质疏松症），1人患有骨坏死（可能继发于狄诺塞麦治疗），1人患有三叉神经痛，1人在我们开始治疗之前通过强化牙科手术缓解了疼痛。站点（诊断未知）。因此，共有24名患者被纳入进一步分析，研究中的患者纳入情况见图 2。

表1列出了24名患者的拟人化数据。在纳入的24名患者中，截至2023年3月1日数据收集期结束时，15名患者已出院，另有9名患者仍在接受随访。用于验证诊断的诊断测试总结如图 3 所示。

平均观察期为33.4个月（中位数23.0；第一季度11.5；第三季度42.0）。在平均4.3个月后（中位数3.5；第一季度1.9；第三季度4.8），患者在第一次服用唑来膦酸后通过电话或体检进行了重新评估。唑来膦酸的平均输注次数为 4.1 次（中位数 3；Q1 2；Q3 5）。前12个月内给予唑来膦酸的总剂量见图4。

门诊患者除唑来膦酸外未接受其他治疗。如表1所示，患者在转诊前平均接受了2.5个月的抗生素治疗。我们没有关于同时使用止痛药（无论是处方药还是非处方药）的数据。一些患者 (n = 17) 在接受第一剂唑来膦酸之前（基线）和/或从治疗结束时（最终随访）开始进行血液检查。

P-CTX 从基线（中位数 443 ng/L（正常参考值 125–1477 ng/L）到最终随访（中位数 101 ng/L）显着下降（秩和检验；p < 0.001），而p- 1001. 碱性磷酸酶从基线到随访没有变化（秩和检验；p = 0.393）。

至少67%的患者在首次记录唑来膦酸作用后出现至少一次疼痛复发，并且大多数患者在给予初始剂量唑来膦酸后12个月内经历了第一次复发（图 5）。

根据患者报告的疼痛情况，在12个月后和最终出院时记录治疗效果（图 6）。开始治疗12个月后，71% 的患者报告没有疼痛或疼痛减轻。

在最终出院或数据收集结束时，46%的患者报告没有疼痛，另外38%的患者疼痛减轻。还通过影像诊断（SPECT/CT 或骨闪烁扫描）对10名患者的治疗效果进行了评估。在这10名患者中，6名CNO下颌区域没有活动，2名活动减少，2 名活动不变。活动减少与疼痛并不完全相关，因为一名没有任何影像活动的患者的疼痛仍然没有变化，而另一名没有任何疼痛的患者的活动仍然没有变化。其余 (n = 8) 中，4名患者没有影像学活动且疼痛减轻，2名患者影像学活动减少且疼痛减轻，1名患者影像学活动减少且无疼痛，最后一名患者影像学活动未发生变化且疼痛未发生变化。

共有4名患者 (16%) 在唑来膦酸治疗后疼痛没有变化，因此在数据收集结束时记录为此类。他们在2023年3月1日之前均因治疗无效而出院。该组由3名女性和1名男性组成，平均接受了2剂唑来膦酸（范围1-3），平均随访时间为 6.8 个月（表 2）。

有反应者和无反应者在性别、年龄、持续时间方面没有显着差异。治疗前的症状，或给予唑来膦酸的输注次数。后续电话采访的数据我们通过电话与24名患者中的20名进行了后续访谈。

最终电话访谈时评估的平均VAS评分从治疗前的7.7（1.5 SD；中位数8；范围 5-10）显着下降至最终出院或结束时的2.5（2.3 SD；中位数2；范围2-7.5）数据收集（p < 0.001，符号秩检验）。

患者 (n = 20) 被问及是否仍然感到下巴有任何不适，表现为间歇性搏动 (n = 9)、间歇性疼痛尖峰 (n = 9) 和/或功能下降 (n = 7; 3 名患者)治疗没有效果）。患者还被问及他们的下巴或面部在他们自己的感知中是否改变了外观（n = 2）。三名患者完全没有任何症状。