在 IL-36 亚家族成员中，IL-36 的三种剪接变体 (IL-36α、β 和 γ) 是强大的促炎细胞因子，主要在身体的屏障部位表达，包括皮肤、支气管和肠道 。在外皮中，IL-36α 和 γ 主要由表皮角质形成细胞表达，尽管内皮细胞、真皮成纤维细胞、朗格汉斯细胞、真皮树突状细胞和巨噬细胞也产生 IL-36α 和 γ 。此外，对于 IL-36 亚家族中的两种拮抗剂（IL-36Ra 和 IL-38），角质形成细胞也是皮肤构成细胞中的主要产生者。IL-36 细胞因子的产生受到 Toll 样受体激动剂、促炎细胞因子（包括 TNF-α、IL-1β 和 IL-17）以及 IL-36 细胞因子本身的刺激。

IL-36α、β 和 γ 与 IL-36R 和 IL-1 受体辅助蛋白 (IL-1RAcP) 的异二聚体受体复合物结合，在此作为激动剂触发通过衔接蛋白复合物、髓系分化因子 88 (MyD88)、核因子 κB (NF-κB) 和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 进行下游信号转导，从而促进角质形成细胞、巨噬细胞、树突状细胞、各种 T 细胞亚群、成纤维细胞和内皮细胞中的促炎反应。

IL36Ra 和 IL-38 也与 IL-36R 和 IL-1RAcP 受体复合物结合，在那里它们相反地作为拮抗剂起作用，抑制下游信号传导并表现出抗炎作用。IL-36 细胞因子参与皮肤抵御各种外源性攻击的第一道防线。IL-36 细胞因子在先天免疫和适应性免疫之间的串扰中发挥重要作用，与各种途径相互作用，包括 Th-1 和 Th-17 轴。此外，据报道 IL-36 细胞因子参与调节过敏反应。

成熟的 IL-36α、β 和 γ 可促进树突状细胞和活化的 CD4[+] T 细胞产生促炎细胞因子、趋化因子和相关分子，包括 IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-12 和 IL-23。此外，活化的 IL-36α、β 和 γ 可诱导 T 细胞增殖以及 Th-1 和 Th-17 细胞分化。皮肤浸润性 Th-1 细胞和 Th-17 细胞释放的细胞因子还通过刺激角质形成细胞产生 IL-36 细胞因子和其他具有促炎功能的分子（包括 TNF-α、IL-6 和 CXCL8 (IL-8)）来促进皮肤中的炎症循环。此外，IL-36α、β和γ以自分泌的方式向角质形成细胞发出信号，诱导角质形成细胞进一步释放促炎细胞因子、中性粒细胞趋化因子（CXCL1、CXCL2 和 CXCL8（IL-8））和抗菌肽（图 1）。

中性粒细胞不表达 IL-36R。然而，IL-36α、β 和 γ 间接促进中性粒细胞活化。IL-36α、β 和 γ 表现出强大的潜力，可通过刺激角质形成细胞释放中性粒细胞趋化因子来吸引中性粒细胞到皮肤。相反，中性粒细胞衍生的蛋白酶可裂解 IL-36 前体蛋白，将其转化为成熟、高活性的 IL-36α、β 和 γ 。中性粒细胞浸润被认为是加速 IL-36 驱动的皮肤炎症的重要因素；相反，IL-36α、β 和 γ 可能在中性粒细胞相关皮肤病的发病机制中发挥重要作用。

除了激活表皮角质形成细胞外，IL-36α、β和γ还已知能激活皮肤中表达IL-36R复合物的各种免疫细胞，即朗格汉斯细胞、真皮CD1a [+]树突状细胞和巨噬细胞。受IL-36γ刺激的巨噬细胞释放大量TNF-α和IL-23，从而激活内皮细胞，导致单核细胞加速粘附。相反，活化的单核细胞会释放高水平的IL-23，刺激IL-17 / IL-23通路。

图1 IL-36 相关皮肤炎症的炎症途径和因素。IL-36α 和 γ 主要由皮肤角质形成细胞产生，尽管 IL-36 细胞因子也由朗格汉斯细胞、真皮树突状细胞、巨噬细胞内皮细胞和真皮成纤维细胞表达。IL-36 细胞因子与 IL-36R/IL-1RAcP 受体复合物结合，并通过 MyD88、NF-κB 和 MAPK 诱导下游信号转导，从而激发角质形成细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T 细胞、真皮成纤维细胞和内皮细胞中的促炎反应。IL36Ra 也与 IL-36R/IL-1RAcP 结合，但作为拮抗剂起作用，抑制下游信号传导并表现出抗炎作用。

IL-36 信号加速表皮和浅表真皮中的旁分泌细胞因子/趋化因子信号网络，并介导皮肤中的先天和适应性免疫以及宿主防御机制和过敏反应。IL-36 信号促进角质形成细胞分泌趋化因子/细胞因子 IL-36、IL-8、CXCL1、CXCL2 和 CCL20。这些趋化因子/细胞因子诱导皮肤中树突状细胞和中性粒细胞的活化。IL-36 前体被各种蛋白酶裂RIP 受体相互作用蛋白、TRAF2 肿瘤坏死因子受体相关因子2。

由角质形成细胞和成纤维细胞分泌。SERPINA3抑制CTSG活性，导致IL-36前体成熟加工下调。MPO抑制中性粒细胞蛋白酶并促进NET形成，导致可溶性蛋白酶减少，进而导致IL-36前体活性降低。黑色箭头代表分泌或活化；红色箭头代表细胞分化或趋化性；代表抑制；虚线箭头代表间接上调。

IL 白介素、MyD88 髓样分化因子 88、NF-κB 核因子-κB、MAPK 丝裂原活化蛋白激酶、IL-36R 白介素-36 受体、PAMPs 病原体相关分子模式、TLRs toll 样受体、CTSG 组织蛋白酶 G、PR3 蛋白酶 3、NE 中性粒细胞弹性蛋白酶、CTSS 组织蛋白酶 S、MPO 髓过氧化物酶、SERPINA3 丝氨酸蛋白酶抑制剂 A3、TNF 肿瘤坏死因子、NETs 中性粒细胞胞外陷阱、Th T 辅助细胞、GM-CSF 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、CXCL 趋化因子 CXC 配体、CCL20 趋化因子配体 20、CEBPβ CCAAT/增强子结合蛋白 β、TRADD 肿瘤坏死因子受体相关死亡结构域、巨噬细胞转化为产生促炎细胞因子的M1巨噬细胞。

如上所述，IL-36 细胞因子在宿主防御系统和皮肤炎症过程中发挥重要作用，与其他细胞因子/趋化因子和免疫相关分子协作并调节多种炎症途径。