介绍
全身性脓疱性银屑病 (GPP) 是一种罕见的、可能危及生命的中性粒细胞性皮肤病，由压力、皮质类固醇戒断、妊娠或感染引发。当GPP与妊娠相关时，它通常发生在妊娠最后三个月，出生后消退，并在随后的妊娠中复发 。 严重且长期的病例可能会导致母亲和胎儿出现严重并发症，包括孕产妇死亡、死产和早产。 妊娠期间GPP的管理具有挑战性，尤其是顽固病例。许多用于治疗GPP的药物的安全性尚不完全清楚。作为GPP的新疗法，spesolimab（一种抗IL-36受体（IL-36R）的人单克隆抗体）最近引起了越来越多的关注。 在这里，我们描述了一位患有顽固性GPP的孕妇，她接受了斯培索利单抗的成功治疗。
案例报告
女性，24岁，妊娠第15周，因高烧、大面积红斑、脓疱病史一周来我院就诊。 该患者患有轻度寻常型银屑病七年，通过外用皮质类固醇得到了很好的控制。 这是患者第一次怀孕。 她在其他方面都很健康，并否认有类似症状的家族史。 入院时体温为38.6℃。 她感到疲劳并抱怨剧烈疼痛。 体检C反应蛋白（CRP）水平升高（55.56毫克/升）和红细胞沉降率（ESR）（64毫米/小时）。 从患者手臂获取的皮肤活检结果显示，患者患有Kogoj海绵状脓疱（图2）。 确诊为GPP。
患者最初接受30mg泼尼松每日一次，持续10天，由于缺乏反应，随后增加至50mg每日一次。一周后，她的体温降至37.5℃，但皮疹继续进展，出现大量新脓疱，并伴有剧烈疼痛。 经患者知情同意后，给予900mg spesolimab。 所有脓疱均在48小时内迅速消退（图 1(B)）。 中性粒细胞水平、CRP水平和ESR均在正常范围内。 泼尼松逐渐减量（每三天减少5毫克剂量，直至30毫克，每周减少2.5毫克，直至15毫克）并维持在15毫克，每日一次。 接受斯培索利单抗治疗三个月后，患者报告全身出现散在鳞状斑块，但水肿性红斑或脓疱未复发。 给予局部类固醇治疗，但斑块病变的数量逐渐增加。 妊娠38+5周时，患者阴道产下一名健康男婴，体重2800克。 类固醇逐渐减量（每周减少 2.5毫克，直至停药）。 一个月后，患者接受了ixekizumab治疗以控制斑块状银屑病。
讨论
发现全身性水肿性红斑伴大量2-GPP是一种罕见的、可能危及生命的中性营养性皮肤病特征。3毫米脓疱，部分合并成躯干上的脓湖，其特征是突然爆发无菌脓疱，通常伴有和四肢（图1（A））。 实验室检查发现全身症状。 疱疹样脓疱病 (IH) 是一种该患者患有白细胞增多（13,170/μL）、中性粒细胞增多（12,510/μL）、GPP 亚型，妊娠引起并加剧。 总计划通常发生在怀孕的最后三个月，并在出生后消失。 随后怀孕时复发很常见，且发病较早且严重程度较重。 在严重且持续的情况下，IH可能导致母亲和胎儿出现严重并发症，包括孕产妇死亡、胎盘功能不全、胎儿畸形、死产和新生儿早期死亡。
已知GPP与IL-1/IL-36轴相关。 促炎配体 IL-36（α、β、γ）通过 IL-36R 发挥细胞内反应，IL-36R在角质形成细胞、树突细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和 T 辅助细胞上表达。IL-36R的激活和上调会导致主要由 IL-1、IL-6、IL-8 和 TNF-α/IL-17A 驱动的下游信号级联。这种细胞因子风暴吸引中性粒细胞浸润至表皮并导致中性粒细胞驱动的炎症反应。据报道，10-82% 的GPP患者存在 IL-36RN功能丧失突变； 研究还证明了与IL-36通路功能相关的其他基因的突变，例如CARD14、APS1S3 和 SERPINA3。在这种情况下，我们进行了全基因组测序，没有检测到疾病相关基因的突变。 妊娠期间GPP恶化的确切机制仍不清楚。 研究表明，IL-36细胞因子在滋养层细胞中表达，并进一步在应对感染和胎盘过程中发挥潜在作用。
这种疾病的治疗具有挑战性，特别是在顽固病例中。 目前，基于证据的治疗指南缺乏GPP妊娠患者。外用类固醇和窄谱B型紫外线对轻至中度GPP患者有帮助。 对于严重病例，需要全身治疗，治疗包括皮质类固醇、环孢素、粒细胞和单核细胞分离术以及生物制剂。 据报道，在严重难治性病例中使用了TNF-α抑制剂、IL-17抑制剂和IL-23抑制剂等生物制剂，但由于孕妇的疗效和安全性尚未确定，这些药物尚未被批准用于GPP。
据报道，Spesolimab是一种抗IL-36受体单克隆抗体，可实现快速、持续控制GPP发作症状。Spesolimab于2022年被FDA批准用于治疗GPP发作。spesolimab抑制IL-36信号通路会导致下游炎症级联反应减少，并减少中性粒细胞和其他免疫细胞的募集。从而有效阻止IL-36细胞因子的生理效应，达到治疗GPP的目的。由于已知人免疫球蛋白可以穿过胎盘屏障，因此最好在怀孕期间避免使用生物制剂，尤其是在妊娠晚期。 本例中，在妊娠晚期之前使用了斯培索利单抗，这是控制顽固性GPP的相对安全的方法。
在这例难治性GPP病例中，我们观察到一名患者妊娠正常，婴儿健康，并且对斯培索利单抗治疗的反应完全控制了疾病。 然而，还需要进一步的研究，我们的研究结果表明IL-36RN抑制剂有可能作为妊娠期间GPP的有效和安全的治疗选择。
