研究人员正在探索阿片类药物如何影响大脑，最近的发现挑战了人们对其机制的现有认识。新发现为治疗成瘾和开发非成瘾性止痛药提供了潜在的新目标。

无偏全脑 c-Fos 映射可识别出服用一定剂量的羟可酮后活跃的大脑区域。c-Fos 阳性细胞显示为红色；白质轨道显示为绿色。图片来源：亚历山大·史密斯博士

位于背脚核的阿片受体对阿片类药物的奖励效应有独特的贡献。

阿片类药物，例如广泛使用的止痛药羟考酮，因其极高的成瘾性而臭名昭著。据美国疾病控制中心报道，2022 年，阿片类药物过量在美国夺走了近 85,000 人的生命。尽管如此，阿片类药物的处方率仍然令人担忧，尤其是在南部各州，这主要是由于缺乏有效的替代品。

南卡罗来纳大学和全国各地的研究人员正在研究大脑，以更全面地了解是什么让这些药物如此容易上瘾，希望找到更好的、不上瘾的止痛药。亚历山大·史密斯博士现在是南卡罗来纳大学神经科学系的助理教授，他在西奈山伊坎医学院保罗·肯尼博士的实验室进行博士后培训期间，对阿片类药物在大脑中的作用方式做出了突破性的发现。

在《科学》杂志发表的一项研究中，史密斯和他的团队发现，大脑中一个负责厌恶的、尚未得到充分研究的区域——背脚核，对阿片类药物有高度反应。令人惊讶的是，这个大脑区域的阿片类药物受体对阿片类药物有独特的反应，这与普遍认为阿片类药物主要通过大脑中的多巴胺起作用的观点相矛盾。这一发现提供了一个令人兴奋的新研究领域。

史密斯说：“这可能是阿片类药物奖励的非多巴胺机制，这是人们长期以来一直在寻找的东西。”

释放多巴胺的细胞通常处于开启状态。但另一种细胞，称为抑制神经元，阻止其释放多巴胺。这些抑制细胞上有 μ 阿片受体，这是阿片受体的一种亚型。当阿片类药物与这些受体结合时，它会阻断抑制细胞的作用，并允许释放多巴胺的细胞向大脑中注入这种能改善情绪的神经递质。这个过程称为脱抑制。

由史密斯和他的导师保罗·肯尼领导的研究小组发现，背脚核细胞中富含 μ 阿片受体。该区域的阿片受体不会导致脱抑制；相反，它们直接存在于投射到大脑中驱动厌恶情绪的部分的细胞上。当阿片类药物与这些细胞结合时，它们会抑制这些细胞。消除这些厌恶情绪会带来奖励——这一过程称为负强化。这有助于阿片类药物的愉悦和成瘾特性。

“我们在大脑中一个没人预料到的部位发现了 μ 阿片受体，这确实违背了所有的教条，”史密斯说：“这是一群直接对阿片类药物产生反应的细胞，这与通常的情况不同。”

几十年来，许多成瘾研究人员主要集中研究大脑的四个部分：扩展杏仁核、腹侧被盖区、伏隔核和前额叶皮质。

“研究这四个区域还不足以让我们真正开发出一种治疗阿片类药物滥用的疗法，”史密斯解释道：“因此，我们正试图采取更全面的视角，看看大脑中还可能发生什么。”

当史密斯拿到早期研究结果，显示背脚核是受阿片类药物影响最严重的区域时，他必须研究一下这个大脑区域的作用。

“当我发现它位于前额叶皮层时，我感到非常惊讶，这个部位是我观察过数千次的大脑的一部分，”史密斯说：“我简直不敢相信我竟然从未注意到这一点。”

在认识到背脚核对阿片类药物反应的重要性的同时，他们通过刺激该脑区来确定其功能。这表明背脚核是厌恶反应所必需的。他们还发现，当他们从该脑区删除阿片类药物受体时，阿片类药物不再能产生奖励作用。事实上，如果没有背脚核中的阿片类药物受体，它们就会产生厌恶反应。

史密斯称这是他最激动人心的数据；他以前从未见过阿片类药物从奖励性转变为厌恶性。当背脚核中没有阿片类受体的小鼠对阿片类药物产生依赖时，它们表现出更严重的戒断症状。这些发现表明，这个大脑区域不仅与阿片类药物的奖励特性有关，还与阿片类药物戒断的厌恶方面有关。这进一步支持了他们的发现，即这个大脑区域的阿片类受体对于阿片类药物成瘾的发展至关重要。

史密斯希望，未来科学家能找到针对这一大脑区域的方法，帮助物质使用障碍患者，防止他们再次使用药物（复发），减少渴望和戒断反应。他还希望这一发现能促进非成瘾性止痛药的开发。

来源：南卡罗来纳医科大学

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