羟氯喹在反复流产治疗中，尤其是免疫性反复流产治疗中，经常与小剂量阿司匹林和低分子肝素联用，起到保胎作用。

作为一个重要的免疫抑制剂，它的治疗作用好像没有被过多质疑，但是最新全球顶级生殖刊物《人类与生殖》上刊登了一篇针对复发性流产的观察研究，发现羟氯喹治疗无效！

这到底是怎么回事？羟氯喹到底是一个什么药，赶紧跟着圈姐一起来看看吧！

01羟氯喹到底是一个什么药？

羟氯喹是金鸡纳霜的提取物，很长一段时间被用作对抗疟疾的药物，羟氯喹能插入到疟原虫DNA中与之形成复合物，从而阻止DNA的复制与转录，抑制红细胞内疟原虫的繁殖。

很快来到19世纪，羟氯喹被发现可以治疗红斑狼疮，可以通过多个途径治疗系统性红斑狼疮，作用机制相对比较复杂，但可以概括为减少炎症反应，调节免疫功能。

羟氯喹呈弱碱性，在进入细胞的溶酶体后可以升高溶酶体的pH值，将pH值由2.6升高至4.6从而抑制溶酶体损伤自身细胞的功能。

羟氯喹可以抑制磷脂酶的活性，从而减少前列腺素的合成进而抑制免疫紊乱的炎症反应。

羟氯喹还可以吸收紫外线并阻断紫外线引起的皮肤过敏反应。

羟氯喹还可以与细胞的DNA结合而减少DNA的降解。

羟氯喹可以抑制血小板聚集，同时能改善动脉壁弹性，减少血流阻力，还可以恢复血管内皮一氧化氮活性，从而保护血管内皮。

此外，虽然羟氯喹有免疫调节的功能，可以抑制异常的免疫应答，但不会干扰机体正常的免疫防御功能，这一点是治疗红斑狼疮的常规药物糖皮质激素等免疫抑制剂所不具有的优势。

我们知道免疫性反复流产就是因为体内的免疫系统被激活，母体对胚胎产有排斥，导致胚胎无法着床，或者着床后营养供给中断，导致反复流产。

羟氯喹能够防止母胎界面过度活跃的炎症反应，并可能促进对胎盘发育至关重要的螺旋动脉的血管进行重塑，保护胚胎的营养供应。

所以从药物的作用机制来看，羟氯喹应该对免疫性反复流产有效，但为什么最新的顶刊研究认为无效呢？我们一起来看看相关的研究。

02羟氯喹对反复流产无效是怎么回事？

这项研究包括74名反复流产女性，记录了暴露于羟氯喹的100例怀孕，这些患者以前中位数流产次数为5次，次数最多的是12次，流产次数在不同年龄组之间没有显著差异。

这些患者进行了ESHRE推荐的检查，包括：

通过子宫镜或子宫超声检查进行子宫腔评估，以及常规aPL（狼疮抗凝血剂（LA）、抗心脂蛋白抗体（Abs）（aCL）和抗β2糖蛋白I Abs（aβ2GPI））、甲状腺功能（促甲状腺激素（TSH）水平和抗甲状腺Abs（即抗甲状腺过氧化物酶和抗甲状腺球蛋白Abs））的筛查。此外，还进行了其他测试，包括确定卵巢储备参数（最近的囊泡计数和抗穆勒激素（AMH）水平）、父母染色体核型、抗核腹肌（ANA）、非常规aPL筛查（抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原、抗磷脂酰乙醇胺和抗附件V Abs）以及对女性伴侣的精液分析。

进行完检查之后，76例怀孕反复流产原因仍未得到解释，34例怀孕中至少确定了一个风险因素，并已经接受了特定的治疗。

在79例病例中有12例发现了非常规的抗磷脂抗体，子宫内膜异位症患者中只有一名患有严重的深层次子宫内膜异位症。

在99例怀孕中，有53例卵巢储备正常，但至少一个自身抗体阳性（比如抗核抗体、常规或非常规抗磷脂抗体阳性、抗甲状腺抗体阳性等）

我们还要知道，这些进入研究的患者已经排除了之前被诊断为自身免疫病或之前就规律服用羟氯喹的患者，也就是入组的都是只是多次反复流产患者。

71例怀孕从受孕前开始每天服用400毫克羟氯喹，其他29例怀孕时从血液或尿液确认怀孕后每天服用羟氯喹，所有患者持续服用羟氯喹的中位数时间为8.7周。

78例怀孕中同时服用了泼尼松，中位数剂量为每天10毫克，56例怀孕中同时服用了低剂量阿司匹林，41例怀孕中同时使用了预防剂量的低分子肝素。

结果发现，在这100例怀孕中，62例在12周内结束，即发生了流产，流产的中位数孕周为9周，38例怀孕持续超过12周，31例怀孕实现了活产。

作者总结发现，怀孕超过12周的发生率随着先前流产次数的增加而减少。

也就是说你本次怀孕能不能超过12周是和你之前的流产次数相关的，流产次数越多，本次可持续超过12周的几率越小。

另外一个发现就是，在14位之前至少流产7次的女性中只有一位女性在羟氯喹的使用时间上持续超过12周，并导致了活产。

条形表示接触羟氯喹的怀孕次数，点表示这些怀孕超过12周的怀孕次数。HCQ，羟氯喹；WG，妊娠周。

03对数据的一些分析

值得注意的是，怀孕超过12周的患者通常与以前流产数量较少有关，对62例早期流产中的6例进行了绒毛染色体分析，仅在一例中检测到染色体异常。

自身抗体阴性的患者怀孕超过12周的比例高于卵巢储备正常但自身抗体结果呈阳性的患者，这是否说明羟氯喹没有在对抗流产中发挥作用？

超过12周的怀孕发生率在受孕前接触羟氯喹和受孕后接触羟氯喹之间没有显著差别，也就是说不是接触羟氯喹时间越长，持续怀孕率提升效果越好。

在受孕前就服用羟氯喹的怀孕中，从开始日期到怀孕结束，有47人羟氯喹暴露≤3个月，21人羟氯喹暴露＞3个月，但这两组患者早期流产风险相似。

这再一次说明，羟氯喹即便使用超过3个月，依然没有减少患者的早期流产风险。

两组人对其他药物的接触是相似的，接受羟氯喹治疗但未接触泼尼松的女性的怀孕进展超过12周的发生率为31.8%，而接受泼尼松治疗的女性为39.7%，活产率分别为28.6%和32.1%。

多变量分析显示，在调整受孕前羟氯喹使用年龄和持续时间后，≤4次流产是与持续超过12 周的怀孕唯一显著相关的因素。

总之，通过这个队列研究，发现决定这些怀孕成功与否的唯一因素是之前的流产次数。

因此，在有五次或六次流产的女性中，流产的风险为65%，在以前流产超过七次的妇女中，流产的风险几乎为100%。

通过对胚胎染色体进行分析，研究者发现，无论之前流产的次数如何，反复流产女性中只有大约20%的怀孕因胚染异常而流产，所以绝大多数的反复流产是有其他原因的。

在这个研究中，研究者们发现使用羟氯喹治疗的女性孕早期流产的发生率随着流产次数的增加而增加，也就是流产次数越多，越提前用羟氯喹。

但是，在流产超过7次的女性中，三个月前流产的比例超过90%，这些患者全部都使用了羟氯喹，说明涉及母体免疫异常的反复流产，羟氯喹是没有效果的。

作者分析为什么羟氯喹治疗没有达到预期的效果，可能是因为受孕前接触羟氯喹持续时间相对较短有关。

羟氯喹要达到稳定状态的浓度，通常需要3-4个月时间，这也记事了在红斑狼疮和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中观察到的延迟治疗反应。

在这些疾病中，羟氯喹的临床疗效与其血液浓度相关，在每治疗5-6周后，每天400毫克，可以达到治疗范围内的目标浓度（1000纳克/毫升），但患者个体间存在相当大的差异。

但是在这个研究中，羟氯喹暴露数据有限，很难确定最佳血药浓度，用于预防流产。

另外，从用药时间上来看，暴露羟氯喹超过3个月的怀孕新流产率并没有比暴露较短时间的流产率低，所以得出了羟氯喹可能对预防反复流产无效的结论。

这个研究也存在一些局限性，比如没有调查慢性子宫内膜炎，没有进行内膜活检，没有设置对照组，没有纳入父亲年龄及行为信息。

04我们还能用羟氯喹保胎吗？

很多姐妹看了这个结果是不是更灰心了，羟氯喹好像对保胎没有用，但圈姐不这么看。

我们可以看到一个细节，在超过7次流产的患者中，只有一位连续使用羟氯喹超过12周，也就是用药时间超过3个月，并导致了活产。

纵观整个实验，21人用药超过三个月，但和用药＜3个月的组相比，早期流产率没有差异，貌似是说羟氯喹没有发挥作用。

这里研究者并没有去比较他们的流产次数，因为流产次数对再次发生流产也有影响，所以圈姐分析这里也是有混杂因素的。

所以，另外患者用药后的血药浓度达峰时间也有个体差异，所以这个研究并不能作为羟氯喹无效的一个证据。

但是，这个研究对我们启发最大的还是羟氯喹的使用一定要有一个持续时间，它的药量是需要一个累积的过程的，所以最好在受孕前三个月就要开始用药，才能保证达到最大的保胎效果。

05羟氯喹服用的注意事项

保胎除了要提前3-6个月服药之外，羟氯喹的这些注意事项也是需要姐妹们多加注意的。

羟氯喹有蓄积作用，所以姐妹们用药之前，请先检查一下眼底，包括视野检查，让医生用药前对你的眼睛有一个正确评估，再来确定你的用药量、用药周期。

对于视网膜高危病变的姐妹，用药期间应该每年接受一次眼底检查。

不过话说咱们这群姐妹，如果只是为了怀孕，最多用个一年半，当然本身合并自身免疫疾病的除外。所以，对于这类副作用，圈姐的体会就是影响不会太大。

国外数据，长期服药视网膜病变发生率0.3‰-0.4‰，也就是一万个人里有三四个倒霉的眼睛会坏，你哪那么倒霉，这么小概率的事情找到你，所以放心吧！

如果你说不行，我还是觉得眼睛不舒服，那你就去挂个眼科，查一下眼底，买个安心！

这里还有其他一些常见副作用，姐妹们可以自己看看，做到心中有数！

①消化道症状：较常见，可出现食欲不振，恶心，呕吐等，减量可减轻症状；

②皮肤黏膜反应：表现头发变白、脱发、瘙痒、皮疹；

③神经系统反应：头晕、头痛、耳鸣及精神紧张，常为可逆性；

④心脏毒性：少数患者可引起心律失常心肌病。

⑤血液系统：如再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、白细胞减少、血小板减少

总之，对于姐妹们来说，羟氯喹算是除了阿司匹林和低分子肝素之外，最常用也是最安全的一个免疫类制剂了。

但是它和别的药又有一些不同，不是随时用随时起效，它需要很长时间进行血药浓度的蓄积。

这就提醒我们备孕使用非常重要，否则可能即便用了一段时间，也很难达到保胎的效果，姐妹们千万要注意呀！

全文完！现在流量为王的年代，围观也是一份力量，转发就是一份担当，希望动动您发财的小手，给我点个赞，如果您能转发到微信群或朋友圈，就会让更多孕育困难的小家庭受益，谢谢您！

郑重声明

本账号发表的内容仅作为资讯分享，本账号不做任何形式的营销推广，文章观点不能直接用作医疗诊断或健康干预建议。在采取任何预防或治疗措施前，请与你的医疗保健提供者沟通。

不传小道消息和谣言

不做只为转发量而存在的公众号

永远在意真实数据和文献论证

抱娃路上，我愿意陪你一起走过最无助的岁月

——THE END——

参考文献

[1]Hydroxychloroquine in recurrent pregnancy loss: data from a French prospective multicenter registry. Hum Reprod. 2024 Sep 1;39(9):1934-1941. doi: 10.1093/humrep/deae146.

[2]董亦师,王淑君,刘华锋.羟氯喹及其血药浓度在系统性红斑狼疮治疗中的现状及进展[J].医学综述,2018,24(15):3039-3044.

[3]国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心，国家妇产疾病临床医学研究中心，中国风湿免疫病相关生殖及妊娠研究委员会,等. 2022中国系统性红斑狼疮患者生殖与妊娠管理指南. 中华内科杂志，2022，61(11):1184-1205.

[4]闫琳毅, 张海艇, 林玮,等. 自身免疫性疾病患者长期使用羟氯喹治疗的安全性[J]. 中华临床免疫和变态反应杂志, 2015, 9(4):262-266.

[5]胡冬霞,姚瑶,葛卫红等.硫酸羟氯喹药物不良反应文献分析[J].中国医药科学,2021,11(14):31-35.