二甲双胍是一种治疗2型糖尿病的药物，作为走进千家万户的口服降糖药，自1957年问世以来，已经有60多年临床应用史。如今在全球范围内，约1.5亿人在服用二甲双胍，是目前应用最广泛的口服降糖药之一。随着近年来对二甲双胍不断地深入研究，许多学者发现其除了降糖的功效，还能降低糖尿病患者的体重。但是几十年来，二甲双胍能降低体重的作用机制一直未得到相关研究证实。

近日在Nature Metabolism上发表的最新研究揭示了二甲双胍减肥的新作用机制。Nature Metabolism也特别发布了评论文章，指出探索二甲双胍的下游信号通路，可能会带来更为安全可靠的减肥疗法。

虽然二甲双胍早在上世纪50年代就被用于降糖治疗，但是随着科学家的不断深入研究，其新功能也在不断被发现，除了人们熟知的降糖功能之外，还具有保护心血管、减肥、改善血脂代谢、降低部分癌症风险、抗衰老等作用，因此它也被称为“神药”。

二甲双胍的减重效果，可以说是糖尿病患者改善代谢后的额外收获。其在外周组织中，可以提高胰岛素敏感性，提高对葡萄糖的摄取和利用；抑制肝糖原异生和分解，减少肝糖输出；还可以抑制肠道吸收葡萄糖，提高胰高糖素样肽-1水平；通过减少血糖的来源，增加血糖的去路，从而达到降糖的目的。而当人体消耗的能量长期大于摄入的能量时，体重也就减轻了。

美国糖尿病预防计划研究，入选了3234例糖尿病前期的肥胖患者，随机分入生活方式干预组、安慰剂组和二甲双胍组。随访2.8年后，三组患者平均体重分别下降5.6、0.1和2.1 kg（P<0.001），这说明二甲双胍可以安全有效地改善胰岛素抵抗，对于肥胖和超重的2型糖尿病患者，有一定的控制体重作用。

此前的研究已经显示，二甲双胍的减重效果主要来源于抑制食欲，然而它如何达到抑制食欲的作用却让科学家争论了几十年。

近日在Nature Metabolism上发表的最新研究中，斯坦福大学Jonathan Z. Long博士率领的研究团队发现，二甲双胍在人类和动物的肠道中能够促进肠道细胞产生称为Lac-Phe的代谢产物。Long博士团队此前的研究显示，Lac-Phe是基于乳酸和苯丙氨酸合成的代谢分子。人类剧烈运动会导致血液中乳酸水平升高，而Lac-Phe的水平也随之升高，Lac-Phe具有降低食欲的作用，在小鼠模型中长期使用Lac-Phe会降低脂肪组织水平和体重，改善葡萄糖稳态。

为了进一步确认二甲双胍的减肥作用是否依赖于Lac-Phe介导的信号通路，研究人员使用了一种小鼠模型，这种小鼠的细胞中不表达合成Lac-Phe的关键酶CNDP2，因此无法生成Lac-Phe。CNDP2敲除小鼠和野生型小鼠在使用高脂饮食8周后体重都会显著增加，服用二甲双胍会导致野生型的小鼠食欲下降，体重增加减缓，而在CNDP2敲除小鼠中，二甲双胍却几乎没有效果。

图1 小鼠和野生小鼠体重对比

在CNDP2敲除小鼠中，二甲双胍的减重效果大幅度削弱。进一步研究发现，二甲双胍在肠道可以通过抑制表达CNDP2的肠道上皮细胞的电子传递链复合体1，提高乳酸流入细胞内的水平，从而刺激Lac-Phe的生成。至此，科学家们搭建了二甲双胍减肥的完整信号通路。口服二甲双胍在肠道刺激表达CNDP2的肠道上皮细胞生成Lac-Phe，而Lac-Phe通过作用于脑肠轴抑制食欲，达到减肥效果。

那么，对于整天嚷嚷着要减肥、但没有糖尿病、也没有胰岛素抵抗的普通群众，能用二甲双胍来减肥吗?

答案是否定的。

二甲双胍有着明确适应证，药品说明书上写得很清楚，它只是降糖药，而非减肥药。

二甲双胍的“减重”，是超重、肥胖的糖尿病患者糖代谢改善之后恢复正常体重的额外获益，可以说是“意外收获”。对于单纯肥胖者，二甲双胍并没有确切的减肥作用，盲目使用可能会带来不良后果，因此各位医生千万要提醒患者注意。

参考文献：TeSlaa T.Metformin induces a Lac-Phe gut-brain signalling axis.Nat Metab. 2024 Mar 18.

编辑丨徐圣洁

审核丨卢璐