步入1972年后，毛主席的身体状况大不如前，尤其是肺心病已经相当严重，每天只能倚在沙发上睡一小会儿时间。即便如此，他也没有落下主要的工作，这令医疗小组和工作人员都非常着急，时常提醒注意休息。
1973年8月，党的第十次全国代表大会在北京召开，来自各地的1249名正式代表参会。当时，毛主席的腿脚已经肿胀得非常厉害，根本无法长时间站立和行走。但是，为了避免出现不必要的恐慌，为了避免外部势力兴风作浪，他还是决定抱病出席。
为了顺利出现在十大的开幕式主席台，毛主席被提前移住到人民大会堂的118厅，医疗小组甚至还在该厅的地下室增设了临时供氧中心。当天，伟人强忍着病痛坐在主席台上，期间的精神状态一直不错，丝毫都看不出病容。
十大通过了多项政治报告和经修改的党章，还选举产生了由195名委员和124名候补委员组成的中央委员会。虽然说，这次会议在许多方面都延续了九大的“左”倾错误，但在加强自身建设和解放老同志等方面还是起到了一些积极作用。之后，重新选举政治局及其常委会，伟人继续担任中央委员会主席，周恩来、叶剑英和李德生等人当选副主席。
大会刚刚闭幕后，向来都平易近人的毛主席试图起立鼓掌后再离开会场，但由于虚弱无力而没能成功。问题是，与会代表完全不清楚伟人的身体状况，因而全都激动地站在原地长时间鼓掌，没有一个人离开。情急之下，周总理机智地化解尴尬，高声表示:
请各位代表们先走，毛主席要目送大家退场！
到了1974年冬，毛主席已经基本上不再过问国家的日常事务，只是偶尔听取一些重要汇报。经过医疗小组的全方位体检，他除了患有白内障和运动神经元症，还有严重的冠心病、肺心病和右臂褥疮等病症，情况不容乐观。
1976年1月8日9时57分，周总理的心脏永远停止了跳动，无比遗憾地告别了这个国家。惊闻噩耗，毛主席久久望着屋顶无语，几十年的老战友和老朋友离他而去，这无疑又加重了病情。
周总理病逝后，国务院总理的职位长期空缺着，毛主席经过深思熟虑才提名华国锋同志出任。很显然，他已经知道自己时日无多，亲自选定了这个政治接班人，故而在病榻前这样表示:
我已经八十多岁，总该想些身后事了。我一辈子干了两件大事，一个是把蒋介石赶到了海岛上去，一个是把日本人请回了老家去。以后的事情，就交给你们了。
1976年9月8日，毛主席的病情已经无力回天，血压开始大幅度的波动，在第二天凌晨停止了心跳。9月9日凌晨10分时，这个时刻值得所有中国人铭记，因为一代伟人就此与世长辞，永远离开了他亲手创建的国家。
当天下午四点整，新华社播发中央委员会、全国人大、国务院和中央军委联合发布的《告全党全军全国各族人民书》，宣布了毛主席不幸逝世的消息。其中一段，这样提到:
中国人民的一切胜利，都是毛主席领导下取得的，都是毛泽东思想的伟大胜利。毛泽东思想的光辉，将永远照耀着中国人民前进的道路。毛泽东主席的逝世，对我党我军和我国各族人民，对国际无产阶级和各国革命人民，对国际共产主义运动，都是不可估量的损失。
1976年9月18日，毛主席的追悼会在天安门广场隆重举行，数百万群众自发在此集合送别领袖。据新华社报道，从下午三时开始，追悼会的实况通过广播和电视同时传播到了大江南北。现场，由第一副主席和国务院总理华国锋亲致悼词，高度评价了伟人的一生功绩。
由于过度悲伤，华国锋在悼词尚未念完时就已经泣不成声，经过调整情绪才平复心情继续进行。期间，聚集在广场的各界群众无不眼含热泪，多达上千人出现昏厥。
除了国内的追悼，世界各国也在第一时间作出反应，153个国家发来唁电或唁函，155个国家的领导人或代表前往中国使馆吊唁。联合国机构不仅宣布降半旗致哀，时任秘书长的瓦尔德海姆还亲自发表了讲话:
毛泽东不仅是伟大的政治家，还是优秀的思想家和革命家，他是用坚定信仰改变世界历史进程的英雄人物。
毛主席逝世后，文化的大革命并没有停止，“四人帮”甚至还加紧了篡党夺权的活动。当时，华国锋作为第一副主席和国务院总理，是显而易见的新“一把手”，自然也就成为了某些人的首要攻击目标。
江青、张春桥、王洪文和姚文元认为，华国锋资历不足，根基不稳，能力不够，而且不够强行，只要联合施压就能迫使其交出权力。不过，这四人很快就发现自己错了，对方虽然谦和平善，但在关键问题上却寸步不让，主要表现在三个方面:
一、珍贵手稿的保管问题毛主席生前的文件和手稿，江青提出自己作为妻子应该全部继承，甚至直接向张玉凤索要。华国锋却认为，这些重要资料一旦被别有用心之人掌握，将来会在政治斗争中作为武器使用，因而坚决要求办公厅负责保管。
二、毛远新的去留问题毛远新是毛主席的侄子，原本担任辽宁省委副书记，后被借调北京担任伟人与政治局的联络员。不过，此人却与那四个人走得很近，成为了那场运动的拥护者和既得利益者。华国锋认为，伟人去世后自然不再需要这个联络员的角色继续存在，因而坚决要求其返回辽宁工作。
三、临终遗嘱的篡改问题毛主席曾向华国锋说过“你办事我放心”和“照过去方针办”等话，而且还把这些话写在了纸上。但是，长期在伟人身边工作的张春桥却有意篡改内容，甚至还在《人民日报》中抛出了“按既定方针办”的提法，希望能够主导遗嘱的解释权。对此，华主席在政治局文件中作出批示，彻底粉碎了某些人的阴谋。
为了逼迫华国锋交权篡夺国家，四个人开始紧锣密鼓行动起来，除了在政治上和舆论上造势，还将魔爪伸向了军队。其中，张春桥安排弟弟张秋桥在军中拉拢将领，更在自己的发家之地上海组织民兵武装，将其视为手中的军事力量。
危在旦夕之际，华国锋终于下定决心铲除这四个人以结束文化的大革命。为此，他与李先念会面并且袒露了自己的心声，还请对方亲赴西山请叶剑英元帅复出以稳定军队。
为了做到万无一失，华国锋多次召集李先念、叶剑英和汪东兴密谈，推演每一种可能性。之后，他们各自分工挑选可靠人员，严防泄密事件发生，准备使用雷霆手段一击而中。
1976年10月6日晚，华国锋和叶剑英在怀仁堂亲自坐镇指挥，由汪东兴具体实施行动。那天，办公厅以召开常委会议的形式召来王洪文和张春桥，当场宣布隔离审查。由于姚文元不是常委，因此通知他参会的理由是为了审定《毛泽东选集》第五卷。几乎同一时间，江青也被隔离审查。
在完成对四个人的雷霆行动后，华国锋立即通知政治局委员和候补委员们前来玉泉山开会。在发言中，与会人员都完全赞成对那四个人采取的果断行动，愤怒谴责他们这些年来的累累罪行。之后，一致通过了叶剑英的提议，推选华国锋为中委会主席和军委会主席，同时立即向全国各级组织传达决议内容。
作为中委会主席、军委主席和国务院总理，华国锋接连主持召开了十届三中全会、第十一次全国代表大会和十一届三中全会等重要会议。期间，他虽然因为“两个凡是”而受到质疑，但依然完成了国家政权的平稳过渡，迅速恢复工农业生产从而日后的改革开放奠定了基础。
在1980年8月30日至9月10日召开的五届人大第三次会议上，华国锋主动辞去了国务院总理的职务，改由赵紫阳接任。之后，他又在十一届六中全会上辞去中央主席和军委主席的职务，逐渐开始淡出政坛。
主动从领导岗位上退下来后，华国锋同志更加深居简出，与妻子韩芝俊居住在北京西城的一座小院，很少公开露面。但是，他依然关心民生福祉，关心改革开放，雷打不动收看《新闻联播》，雷打不动在每年的12月26日和9月9日前往毛主席纪念堂瞻仰领袖遗容。
2008年8月20日12时50分，华国锋同志在北京逝世，享年87岁。在他病重期间和逝世后，当时的主要领导人都前往医院看望或者通过各种形式表达了深切慰问和沉痛哀悼，充分肯定了华老的一生功绩。
