一项全面综述揭示，抑郁症与血清素水平低下并无确凿联系，动摇了几十年来的主流理论基础。
几十年来，人们普遍认为抑郁症源于大脑化学物质异常，尤其是血清素(5-羟色胺，简称5-HT)的不足。这一想法自1960年代首次提出后影响深远，到了1990年代，随着选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁药的问世，更是广为流传。如今，80%以上的公众相信抑郁症由“化学失衡”引发，许多全科医生和流行网站也持相同观点。尽管近年来质疑声渐起，这一理论仍被主要英文教科书谨慎支持，众多研究围绕它展开。
我们不禁好奇，抗抑郁药的效果是否证明了血清素与抑郁症的关联？表面上看，SSRI似乎通过调节血清素起作用，但也有人提出其他解释，比如药物可能只是放大安慰剂效应，或通过抑制整体情绪波动发挥作用。然而，尽管血清素假说如此深入人心，却从未有过全面的证据整合。为此，我们开展了一项“伞状综述”，系统评估了血清素研究的主要领域，试图弄清抑郁症是否真的与血清素浓度或活性降低有关。
研究覆盖了从PubMed、EMBASE和PsycINFO等数据库中检索到的资料，时间跨度从数据库建立至2020年12月。我们聚焦于血清素及其代谢物5-HIAA在体液中的浓度、5-HT1A受体的结合情况、血清素转运体(SERT)的成像或尸检测量、色氨酸耗竭实验、SERT基因关联及基因与环境的交互作用等。最终纳入了17项研究，包括12项系统综述与元分析、1项合作元分析、1项大型队列研究元分析、1项系统综述与叙述性总结、1项遗传关联研究和1项伞状综述。
结果令人意外。两项关于5-HIAA的元分析(最大样本量1002人)显示其与抑郁症无关联。一项针对血浆血清素的队列研究(1869人)同样未发现联系，反而提示抗抑郁药使用可能降低血清素浓度。关于5-HT1A受体(最大样本561人)和SERT结合(最大样本1845人)的元分析结果也不一致，仅在部分脑区发现微弱的结合减少迹象，这可能暗示抑郁者突触中血清素可用性增加，但无法排除先前抗抑郁药使用的干扰。
色氨酸耗竭实验的结果同样令人困惑。一项元分析(566名健康志愿者)发现耗竭对大多数人无影响，但在有抑郁家族史的人群中(75人)略有作用。另一项综述(342人)及后续十项研究(407人)却未见明显效应。自2007年以来，这一领域缺乏新的系统综述。而两项最高质量的SERT基因研究——一项遗传关联研究(115257人)和一项合作元分析(43165人)——明确否定了基因型与抑郁症或压力交互作用的关联。
这些发现指向一个清晰结论：血清素研究的各个主要方向均未提供可靠证据，支持抑郁症由血清素活性或浓度降低引起。相反，一些迹象表明长期使用抗抑郁药可能降低血清素水平。比如，一项研究发现，抗抑郁药使用者血浆血清素减少，另有元分析指出5-HIAA水平在长期治疗后下降。这不禁让人猜测，抗抑郁药的长期效应可能与其短期作用相反，类似动物实验中观察到的现象。
公众和专业人士仍常将抑郁症归因于化学失衡，这一观念影响了人们对情绪的理解，让许多人对自我调节失去信心，甚至因相信需靠药物维持而长期依赖抗抑郁药。然而，我们的综述表明，基于血清素假说的庞大研究努力并未证实抑郁症的生化基础。这与其他生物标记研究的结果一致。或许，是时候正视这一理论缺乏实证支持的现实了。
研究质量参差不齐，许多非遗传研究样本量小，且未排除抗抑郁药的潜在影响。但高样本量、高质量的遗传研究有力驳斥了血清素系统的基因关联。面对这些证据，我们不禁反思：几十年的追寻是否只是一场迷雾中的跋涉？
本文译自 Molecular Psychiatry，由BALI编辑发布。
