团队：刘学荣 陈莉明 张景云 张秋梅
单位：天津医科大学朱宪彝纪念医院内分泌科
病例摘要主诉患者，女，55岁，主因“发现血糖高1年余，双下肢麻木、发凉、刺痛4个月，行走不稳1个月”入院。
现病史患者自述1年余前无明显诱因出现口干、多饮、多尿、体重减轻等不适症状，查空腹血糖“26 mmol/L”，诊断为“糖尿病”，先后予口服“二甲双胍、消渴丸、瑞格列奈”降糖治疗，监测空腹血糖8～10 mmol/L，餐后2 h血糖12～15 mmol/L。
7个月前出现言语不利伴右侧肢体无力，诊断“脑梗死”，治疗后缓解；4个月前出现双下肢麻凉、刺痛、水肿等不适；2个月前在当地医院行头部核磁共振成像（MRI）检查未见明显异常；1个月前出现双下肢乏力，伴行走不稳。为进一步诊治收住入院。
既往史“冠心病”史2年，一直口服“阿托伐他汀钙片10 mg qn”，现无明显不适。
高血压病2年，血压最高150/70 mmHg，未用药，血压稳定在110～120/60～70 mmHg。
1个月前因“左乳结节”在当地医院行手术切除，愈合好。
个人史、婚育史无特殊。
家族史1个哥哥、1个姐姐均患“糖尿病”，祖父、母亲、1个哥哥、5个姐姐均患“高血压”。
入院查体体温36.4℃，脉搏76次/分，呼吸20次/分，血压120/65 mmHg。神清语利，瞳孔等大等圆，伸舌居中，甲状腺查体无特殊。左腋下可见长约6 cm的陈旧性手术疤痕，双下肺可闻及少量湿啰音，左下肺为著。心界不大，心率76次/分，律不齐，可闻及早搏，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部查体无特殊。双下肢无水肿，双足皮温可，双侧足背动脉搏动减弱，双下肢肌力Ⅴ-级，双足凉温觉减退，10 g尼龙丝检查提示压力觉减退，针刺觉减退，双侧巴氏征未引出。
辅助检查血常规：白细胞6.96×109/L（正常参考值3.5×109/L～9.5×109/L）、中性粒细胞百分比73.0%（正常参考值40%～75%）、淋巴细胞百分比17.10%（正常参考值20%～50%）、红细胞4.05×1012/L（正常参考值3.8×1012/L～5.1×1012/L）、血红蛋白124.0 g/L（正常参考值115～150 g/L）、血小板296×109/L（正常参考值125×109/L～350×109/L）。
肝功能和肾功能以及血脂、血清钙、血清磷、电解质正常；红细胞沉降率（ESR）44.0 mm/h（正常参考值0～20 mm/h）；C-反应蛋白（CRP）23.60 mg/L（正常参考值0～10 mg/L）。
糖化血红蛋白（HbA1c）6.8%（正常参考值4%～6%）；血浆纤维蛋白原4.777 g/L（正常参考值2～4 g/L）；OGTT及胰岛素、C肽释放试验见下表。
尿常规：尿蛋白+/-，尿糖1+；尿白蛋白/肌酐比值（ACR）92.26 mg/g（正常参考值0～30 mg/g），尿微量白蛋白（UMA）68 mg/24 h（正常参考值0～30 mg/24 h），尿总蛋白0.17 g/24 h（正常参考值0～0.12 g/24 h）；24 h尿钙1.50mmol/L（正常参考值2.05～7.5 mmol/L），24 h尿磷21.00 mmol/L（正常参考值16.1～42 mmol/L）。
心电图：心率79次/分，室性早搏。动态心电图：频发室性早搏，偶发房性早搏；ST-T改变。
眼底镜：双眼可见出血斑，视盘边界不清，考虑双眼糖尿病性视网膜病变，视盘水肿（见图1）。
图1 眼底镜表现
腹部超声：脾大（轻度）。
心脏彩超：射血分数（EF）67%，左室舒张功能减低；二尖瓣、三尖瓣轻度反流；心包积液（少量）。
胸CT平扫：
左肺下叶支气管扩张伴多发痰栓形成，伴周围多发索条；
心包积液；
胸壁皮下软组织水肿；
双侧腋窝区可见多发增大淋巴结。
头部MRI：左侧基底节区，左侧颞枕交界区多发梗塞灶（亚急性期）。腰椎MRI：腰椎退行性改变，L2锥体楔形变，骶管多发囊肿，腰背侧皮下软组织水肿。
骨密度检查：腰椎（L1-L4）T值﹣4.1。
初步诊断2型糖尿病合并痛性糖尿病性周围神经病？肾病Ⅲ期、视网膜病变、多发脑梗死、动脉粥样硬化；
冠状动脉粥样硬化性心脏病、稳定型心绞痛、心律失常、心功能I级[纽约心脏协会（NYHA）分级]；
高血压病1级（极高危）；
严重骨质疏松；
支气管扩张。
治疗方案及效果予利格列汀5 mg qd、伏格列波糖片0.2 mg tid降糖；阿司匹林肠溶片0.1 g qd抗血小板聚集；阿托伐他汀钙片10 mg qn调脂；琥珀酸美托洛尔缓释片23.75 mg qd控制心率；甲钴胺0.5 mg tid营养神经；己酮可可碱缓释片0.4 g bid改善循环；硫辛酸0.6 g qd抗氧化应激等治疗。
患者血糖控制稳定，双下肢乏力明显减轻，可以下床活动，但仍有下肢麻凉、刺痛等不适。主任查房中发现患者皮肤粗糙、较黑，左上肢发凉较为明显，左侧桡动脉搏动明显减弱。
补充查体血压（右上肢）120/65 mmHg，（左上肢）80/60 mmHg，（右下肢）120/70 mmHg，（左下肢）120/70mmHg。
临床关键问题思考导致患者出现上述表现的原因为何？是否与患者的神经病变表现相关？同时，检查提示患者合并严重骨质疏松，是绝经后骨质疏松？还是有其他继发性原因？上述疑问均需要进一步检查明确。
进一步检查骨转换标志物25-羟基维生素D（D2+D3）17.9 ng/ml（正常参考值30.1～100.0 ng/ml）；β-Ⅰ型胶原交联羧基末端肽（β-CTX）1.310 ng/ml（正常参考值≤1.008 ng/ml），Ⅰ型前胶原氨基末端肽（PINP）133.90 ng/ml（正常参考值16.27～73.87 ng/ml），甲状旁腺激素（PTH） 1.05 pmol/L（正常参考值1.58～6.03 pmol/L）。
甲状腺功能游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）4.06 pmol/L（正常参考值3.28～6.47 pmol/L）、游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）15.34 pmol/L（正常参考值7.64～16.03 pmol/L）、促甲状腺激素（TSH）2.675 mIU/L（正常参考值0.56～5.91 mIU/L）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）7.00 IU/ml（正常参考值0.0～34.00 IU/ml）。
性激素促黄体生成素（LH）30.79 mIU/ml（正常参考值5.16～61.99 mIU/ml）、促卵泡生成素（FSH）45.06 mIU/ml（正常参考值26.72～133.41 mIU/ml）、泌乳素（PRL）16.46 ng/ml（正常参考值5.18～26.53 ng/ml）、孕酮（P）0.30 nmol/L（正常参考值≤0.64 nmol/L）、睾酮（T）0.45 nmol/L（正常参考值0.38～1.97 nmol/L）、雌二醇（E2）22.00 pg/ml（正常参考值0.00～144.00 pg/ml）。
生长发育评估生长激素（GH） 2.10 ng/ml（正常参考值0.13～9.88 ng/ml）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）208.00 ng/ml（正常参考值59～483 ng/ml）、胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP-3）3.80 μg/ml。
电泳血清蛋白电泳（见图2）发现M蛋白条带，结果为1.5%。血清（见图3）及尿免疫固定电泳提示单克隆免疫球蛋白类型为IgA-λ型。
图2 血清蛋白电泳
图3 血清免疫固定电泳
超声检查椎动脉超声提示左锁骨下动脉盗血（Ⅲ期），考虑左锁骨下动脉起始部狭窄。颈动脉、双上肢动脉、肾动脉及双下肢动脉超声提示动脉硬化伴多发斑块形成。
神经电图右侧腓总神经运动神经、感觉神经传导均未引出；右侧胫后神经运动神经传导速度（MCV）减慢，各刺激点波幅均减低；右侧胫后神经感觉神经传导速度（SCV）均减慢。
血液研究所的进一步辅助检查血管内皮生长因子（VEGF）1053.54 pg/ml(正常参考值0～142 pg/ml)。全身骨骼低剂量CT平扫：颈胸腰椎骨质增生；两侧肱骨、股骨髓腔密度不均；心包积液，全身多发淋巴结，全身皮下水肿；脾大。
骨髓穿刺（见图4）：三系增生，可见约5%的浆细胞骨髓象。
图4 骨髓细胞形态学图文报告
流式细胞学报告：骨髓中浆细胞约占有核细胞的0.31%，其中异常细胞群约占有核细胞的0.16%；强表达CD38、CD138、cLambda；弱表达CD81、CD45；浆细胞易被破坏。
当地医院“左乳结节”术后病理切片会诊提示：淋巴结反应性增生，以淋巴滤泡增生为主，符合卡斯尔曼（Castleman）病样改变。
最终诊断👉主要诊断POMES综合征（痛性周围神经病变、M蛋白IgA-λ型、Castleman病、皮肤病变、脏器肿大、视乳头水肿、肢体水肿、浆膜腔积液、支气管扩张）。
👉诊断依据需要满足2条强制性标准、1条主要标准以及1条次要标准。
强制性标准（2条均满足）：（1）多发性周围神经病，（2）单克隆浆细胞增殖性疾病。
主要标准（满足至少1条）：（1）高水平血清或血浆VEGF，（2）Castleman病，（3）硬化性骨病。
次要标准（满足至少1条）：（1）内分泌病变（单纯的甲状腺功能减低或2型糖尿病不足以作为诊断标准），（2）皮肤改变（包括皮肤变黑、毳毛增多、皮肤粗糙、血管瘤、白甲等），（3）器官肿大（肝大、脾大或淋巴结肿大），（4）视乳头水肿，（5）肢体水肿或浆膜腔积液，（6）红细胞增多症或血小板增多症。
该患者符合2条强制性标准，2条主要标准及4条以上次要标准，支持诊断。
👉其他诊断2型糖尿病合并视网膜病病变和周围血管病变；严重骨质疏松、维生素D缺乏；高血压病1级（极高危）；冠状动脉粥样硬化性心脏病、稳定型心绞痛、心律失常、心功能I级（NYHA分级）。
治疗结果、随访及转归达雷妥尤单抗联合地塞米松治疗：达雷妥尤单抗：第1～2月：800 mg 1次/周，第3～6月：800 mg 1次/2周，第6月以后：800 mg 1次/月；地塞米松：第1～6月40 mg/周。治疗2个月后，患者可下床活动，下肢麻木、疼痛明显缓解。至今已坚持治疗3年余，患者行走自如，偶有双足麻木、疼痛不适，余无明显不适。
抗骨质疏松治疗：长期予碳酸钙D3片、阿法骨化醇软胶囊、普通维生素D3治疗，1年后再次出现腰椎压缩性骨折，连续9月予唑来膦酸4 mg，静脉滴注，每月一次治疗，此后继续补充钙及维生素D，复查骨密度明显改善，目前仍在随访。
经验总结该患者为2型糖尿病，有双下肢麻凉、刺痛等不适，呈双侧对称性，首选考虑最为常见的糖尿病周围神经病变。基于上述考虑，住院期间予患者降糖、调脂、营养神经、改善循环等综合治疗，患者症状明显改善，患者及家属对治疗效果非常满意。
一般情况下，主管医生会建议患者出院后继续治疗随访。但上级医师在查房过程中发现患者下肢疼痛较为明显，影响活动，且患者皮肤粗糙、较黑，左上肢发凉较为明显，左侧桡动脉搏动明显减弱，进而补充查体发现双上肢血压不对称。
患者合并较多的系统问题，引起我们深思。双侧肢体血压不对称常见于局部血管阻塞或狭窄，需要完善血管评估；同时患者合并皮肤改变、水肿、心包积液、脾大、淋巴结肿大等系统性表现，不除外自身免疫系统疾病，故完善免疫相关检验，结果提示“M蛋白血症”。患者为绝经后的中年女性，合并骨质疏松，是否存在其他继发原因？故我们进一步完善了骨转换标志物及其他病因筛查，结果并未发现其他继发原因所致的骨质疏松，考虑与绝经及2型糖尿病有关，是否与POEMS有关，并不确定。眼底镜检查提示视盘水肿，这并非糖尿病视网膜病变的典型表现，请眼科会诊后考虑与缺血有关。通过进一步检查，我们抽丝剥茧，进一步发现患者同时存在M蛋白血症、左锁骨下动脉盗血等。按照“一元论”的诊断原则，我们以患者最为典型的临床表现——周围神经病变、M蛋白血症、视盘水肿等作为关键词进行文献检索及复习，考虑不除外POEMS综合征，建议患者进一步就诊血液科。患者于血液科完善骨髓穿刺活检、VEGF水平测定等，同时借阅当地医院“右乳结节”病理切片进行会诊，最终明确为Castleman病样改变，从而明确诊断。糖尿病周围神经病变是一种极为常见的糖尿病慢性并发症。POEMS综合征首发症状以周围神经病变肢体麻木最常见，其次为水肿及内分泌异常。该患者患糖尿病，出现肢体麻木、疼痛不适，很容易被误诊为糖尿病周围神经病变。
绝大多数POEMS综合征患者表现为多发性周围神经病变，感觉神经传导异常程度重于运动神经，波幅的下降程度较传导速度减慢明显，下肢重于上肢。糖尿病周围神经病变多表现为感觉障碍，运动障碍相对较轻，远端逐渐向近端发展，可表现为手套袜套样分布。两者可以通过临床表现及神经电生理检查等相鉴别。
POEMS综合征患者多合并内分泌紊乱。国内有报道显示，93.38%（127/136）的患者存在内分泌代谢异常，病变累及性腺、甲状腺、肾上腺、胰岛等多个内分泌器官。本例患者除糖尿病外，未显示存在其他内分泌代谢异常（入院时提示甲状旁腺激素水平偏低，但无血尿钙磷代谢异常，此后随访多次复查甲状旁腺激素水平亦在正常水平，故不考虑合并甲状旁腺功能异常）。
有研究报道，11%～30%的POEMS综合征患者可合并Castleman病，很多学者认为这一比例被低估，因仅有小部分患者做淋巴结活检。
该患者合并支气管扩张，考虑与Castleman病有关。北京大学第一医院李楠等对Castleman病进行分析，发现22例患者中有5例CT表现为弥漫性支气管扩张。
POEMS综合征患者5年内发生脑梗死的概率约为13.45%，其发病机制尚不明确，目前认为可能与骨髓中浆细胞及血小板增多、纤维蛋白原、VEGF及其他前炎性细胞因子水平升高有关。本例患者病程中有反复脑梗死，考虑与浆细胞增多、纤维蛋白原及VEGF水平升高等有关，此外糖尿病、高血压、脂蛋白代谢紊乱亦为其危险因素。
此外，POEMS综合征多合并孤立性或局灶性骨硬化，但国内患者骨病（骨硬化病变、溶骨性改变）的发病率显著低于国外（美国约90%，北京协和医院27%～40%），且溶骨性病变相对国外较多。
该患者并不存在典型的骨改变，反之，合并骨质疏松。考虑该患者为绝经后女性，雌激素水平下降，破骨细胞活性增加，骨密度降低，且合并糖尿病，可能加重了骨质疏松的进程。患者化疗方案中包含糖皮质激素，为加重骨质疏松的又一因素，建议患者积极补充钙剂及维生素D，注意复查骨代谢相关生化标志物及骨密度，避免跌倒，预防骨折。
总之，糖尿病合并周围神经病变的患者不在少数，但糖尿病周围神经病变是一种排他性诊断，合并糖尿病的POEMS综合征很容易被误诊为糖尿病周围神经病变。对于糖尿病周围神经病变，特别是糖尿病痛性神经病变，应该注意全身系统性查体，如皮肤、淋巴结、皮下水肿等评估，并结合化验检查，如血常规、血清蛋白电泳、VEGF水平、内分泌轴功能评估、眼底镜、腹部超声、骨髓象等，还可以结合神经电生理检查进行鉴别，识别POEMS综合征。
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团队介绍
陈莉明
天津医科大学朱宪彝纪念医院主任医师、教授、博士生导师
国务院特贴专家，突贡专家，海河学者，天津名医，天津高校领军人才
IDF-WPR执委
中华糖尿病学会副主任委员
中国微循环学会糖尿病与微循环学会副主任委员
天津糖尿病学会主任委员
《国际内分泌与代谢病杂志》主编、《中华糖尿病杂志》副主编，《中华内分泌代谢杂志》和《中华临床营养杂志》编委
刘学荣天津医科大学朱宪彝纪念医院内分泌科 主治医师
张景云天津医科大学朱宪彝纪念医院内分泌科主诊医师
主任医师 硕士生导师 博士 留学澳大利亚天津医科大学新世纪人才天津医科大学优秀青年教师天津市健康教育巡讲专家天津市医学会科普分会 常委兼秘书天津医疗健康学会痛风与核酸专委会常委天津医学会糖尿病学会青年委员天津医学会内分泌学分会青年委员天津市医师协会内分泌代谢科医师分会青委副主委天津医学会医学人文分会 青年委员承担一项国家自然科学基金，参与多项国家及省市级课题发表SCI论文多篇
张秋梅天津医科大学朱宪彝纪念医院内分泌科科主任
博士 主任医师 硕士生导师中国女医师协会糖尿病专业委员会常委天津医学会糖尿病分会委员天津医学会内分泌分会委员天津医学会骨质疏松与骨矿盐分会委员天津市中西医结合学会内分泌专业委员会委员天津市医学会医学人文分会常委天津市食品药品监督管理局医疗器械技术专家天津市健康教育专家毕业于天津医科大学临床八年专业，从事内分泌临床工作30年，主持或参与多项基础及临床研究，在国内外发表文章多篇版权说明：本文系中国医学论坛报社内分泌学科编委会精心出品，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载请联系【中国医学论坛报今日内分泌】申请授权
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