掌跖脓疱病（PPP）是一种慢性复发性脓疱性皮肤病，其特征是手掌和脚掌上出现无菌脓疱。尽管PPP通常被描述为一种变体掌跖脓疱型银屑病，流行病学和生物学研究表明，两种疾病有不同的病因。PPP的流行率为 0.12%日本（Kubota et al., 2015），高于西方国家（0.01–0.05%）（Brunasso et al., 2015）等。PPP患者的发病率极高吸烟率（男性为 69-90%，女性为 44-60%）。

先前的小样本病例对照研究表明吸烟与PPP风险增加，但目前还没有大规模流行病学研究调查了PPP的危险因素。吸烟对人的影响BP可能会因性别而改变。鉴于日本女性吸烟率低于男性，女性PPP发病率较高，表明吸烟显着增加女性PPP风险。然而，尚无研究分析与PPP相关的因素或吸烟状况与性别之间的相互作用。因此，我们研究了按性别划分的PPP风险因素以及吸烟和性别对PPP风险的交互影响。

这项回顾性队列研究从 JMDC Inc.（日本东京）维护的日本医疗数据中心 (JMDC) 索赔数据库中提取数据。日本实行全民医疗为所有公民提供适当的医疗保健服务的保险。经过日本法律规定，每个雇主必须为雇员提供定期健康检查。联合军事发展委员会理赔数据库与个人医疗理赔数据和年度健康状况挂钩日本超过60个保险协会的检查数据，包含超过1000万条记录员工年龄在40-74岁之间，约占日本人口的10%。研究方案得到日本爱知医科大学机构审查委员会的批准（批准文号：2020-082）。我们提取了 2009年1月至 717,472 人的数据2018 年 12 月（补充图 S1）。主要研究终点是PPP发生率。

第一次健康检查的日期被定义为每位患者的开始日期。结尾随访定义为 PPP 诊断日期、死亡日期、健康到期日期保险或期刊研究结束（即 2018 年 12 月 31 日），以先发生者为准。PPP 被定义为在开始治疗后诊断为 PPP 和/或脓疱性关节骨炎（ICD-10 代码：L403）日期。从第一次年度健康检查数据中提取吸烟状况信息研究期间基于自填问卷。识别因素与PPP相关，我们进行了多变量Cox比例风险回归分析使用表1中列出的自变量评估吸烟和吸烟之间的相互作用性别。

男性吸烟率分别为 40.3% (n = 171,933) 和 8.8% (n = 25,992)。分别为女性（补充表S1）。 男性和女性的中位随访时间女性年龄分别为 7.1（四分位距 [IQR] = 5.7–8.5）和 5.7（IQR = 4.7–7.3）岁。在随访期间，2,399 名参与者（1,419 名男性和 980 名女性）接受了诊断为 PPP（男性和女性的发病率为每 10 万人年 46.9 和 58.8）分别为女性）。总共审查了 61,022 个案例（8.5%）。女性（风险比[HR] = 1.55）、吸烟（HR = 2.30）、慢性扁桃体炎（HR = 2.79）和牙周病(HR = 2.01) 与 PPP 显着相关（表 1）。 吸烟状况和性别证明了对 PPP 发生率的交互影响 (p < 0.001)（表 1）。

相比之下，有性别与牙周疾病之间没有显着的相互作用（HR=0.97，95%置信区间 [CI]=0.39–2.43）或性别与扁桃体炎之间（HR=0.85，95% CI = 0.43–1.64) 促进PPP的发展。在男性中，吸烟者比吸烟者更有可能患上 PPP非吸烟者，即使在调整其他混杂因素后（HR=2.30，95% CI=2.05–2.58；表2）。相反，女性吸烟者患 PPP 的风险是女性吸烟者的5.13倍男性吸烟者（95% CI=4.44–5.92；表2）。

很少有病例对照研究调查吸烟与PPP之间的关系风险。本研究验证了这种关联吸烟与 PPP 风险之间的关系。香烟烟雾中含有7,000多种化学物质成分，通过上调 IL-36ɣ 来增加扁桃体上皮细胞中的IL-36ɣ 表达17RA/C。IL-36ɣ与中性粒细胞炎症相关，表明吸烟在其中发挥着重要作用在 PPP 中发挥关键作用。这项队列研究表明，焦点扁桃体炎和牙周病等感染是 PPP 的危险因素。执着的感染促进自身免疫并可能引发PPP。一些以前的研究报告称，PPP是在牙齿感染后发生的。

牙周病和扁桃体炎是与PPP相关的最常见的局灶性感染。我们观察到吸烟和吸烟之间存在交互作用性别对PPP发生率的影响。女性患PPP的风险相对较高，部分原因可能是针对感染的更强的免疫反应以及感染中更大的自身免疫性疾病风险。这些发现表明基因修饰剂和雌性激素影响参与 PPP 发展的炎症细胞因子。这项研究的主要局限性是我们分析了医疗索赔数据，其中根据 ICD-10 代码分配诊断。

虽然我们排除了疑似病例，但记录的ICD-10代码可能存在差异以及实际的诊断。此外，吸烟状况记录为：吸烟或不吸烟。然而，在观察期间，一些参与者的吸烟状况可能发生了变化时期。由于这些错误分类在性别和吸烟状况之间没有差异组，就会低估风险因素与PPP之间的因果关系发病率。

总之，吸烟是PPP的独立危险因素。此外，女性，慢性扁桃体炎病史和牙周病与PPP显着相关。此外，吸烟和性行为对PPP发生率具有交互作用。