1
GLP-1减肌有害么？
在司美格鲁肽68周的减肥试验里，减掉了大约15kg体重，其中大约有7kg是瘦体重，基于这样的现象，一大堆文献就开始“未雨绸缪”，肌肉减少，可能会产生类似肌少症的症状，如肌无力、肌肉拉伤、跌倒概率增大、造成骨折，从而加大死亡风险等等。
然而今年5月份外媒BioSpace一份报道指出，FDA发言人称，目前并没有发现与瘦体重减少的相关不良临床影响。
同时那位发言人也重申，瘦体重不仅仅包括肌肉重量，也包括外皮和其他软组织重量。脂肪重量降低，骨骼肌和器官承受的负重越小，它们相应的尺寸和水分重量也越少，这方面的减少并没有认为是不利的。
那么GLP-1减瘦体重里的肌肉重量是有害么？减瘦体重里的非肌肉重量有害么？弥补GLP-1的瘦体重减少或肌肉流失是未满足临床需求么？
现在临床需求还不是十分明确，就得吃多一种增肌药，承受其带来的额外不良事件，这笔账怎么算才合理？
2
ActRII增的肌，是正常的肌肉么？
我们常规思维下认为的健康肌肉，是有维度有力量，理想情况是长这样子的，此壮汉78kg，硬拉290kg。
然而不幸的是，目前绝大多数证据表明，ActRII增的肌，是以下这种肌肉，有维度但没什么力量。
以抗ActRIIA/B抗体Bimagrumab为例，临床前的动物模型里，关于肌肉力量的增强数据，都不显著。在仅有的关于人体试验的十多篇文献报道中，仅有一篇在小样本（n=19）的肌少症患者里，观察到握力增加，而在另一篇样本量稍大（n=113）的肌少症患者里，却观察不到握力增加。
3
ActRII具有缩小睾丸的风险？
早在1995，有人做了ActRII敲除的转基因小鼠试验，如下图所示，分别为野生型、杂合子和纯合子的小鼠睾丸大小及重量示意图。
那为什么Bimagrumab在人体试验上没报道这样的案列？
在目前报道的12篇临床试验文献里，有10篇的研究对象年龄为老年人，平均年龄从60到79岁不等。
只有2篇分别在年轻人（平均年龄24岁）和中年人（平均年龄42岁）上进行，然而对待这样的中青年群体，只做了单次给药，没做重复给药。从转基因敲除的小鼠上可知，ActRII敲除对睾丸的影响是一个慢性长期过程，而非急性过程。
因而Bimagrumab在之前人体试验上没报道这样的案列是很正常的。
4
女性不孕不育？
Bimagrumab在两项临床试验里报道过降低FSH（促卵泡激素），那么对于准备怀孕的女性来说，应该是禁忌症。在2022年登记的Bimagrumab与司美格鲁肽联用治疗肥胖症的2期试验里（NCT05616013），入排标准明确要求育龄女性在试验期间是妊娠试验阴性且做好避孕措施。
5
双重上吐下泻？
GLP-1药物的腹泻、呕吐、恶心就已经让人们对食物提不起兴趣了，Bimagrumab同样具有这些常见的不良事件，双重“厌食”下，会否使得目前抑郁、自杀风险与GLP-1药物的不明确关系，变得明确？
6
胰腺炎SAE？
GLP-1药物的对胰腺炎患者是慎用的，Bimagrumab在唯一一项肥胖症患者的临床试验里，也出现了1例胰腺炎SAE（n=37）。
对于这两款药物来说，胰腺炎虽罕见，但一旦出现了，会十分严重。
GLP-1对于胰腺炎患者是慎用的，对于未患有胰腺炎的患者，会增大其得胰腺炎的风险，Bimagrumab可能也会如此。
7
伤胆？
GLP-1药物会增加胆囊相关疾病的风险（胆囊炎、胆管炎、胆汁淤积等），Bimagrumab在唯一一项肥胖症患者的临床试验里，也出现了碱性磷酸酶升高，提示要关注胆囊相关疾病。
那么两者联用，会否进一步增加胆囊相关疾病的风险，将胆囊相关疾病的患者也列为慎用？
8
伤肌？
Bimagrumab在唯一一项肥胖症患者的临床试验里，出现了肌酸激酶升高。肌酸激酶升高一般与肌肉损伤有关，这与Bimagrumab常见的不良事件如肌肉痉挛、肢体疼痛、背痛等关联起来，更加让人怀疑Bimagrumab增加的肌肉，是中看不中用，且容易受损的肌肉。
9
痤疮与激素脸？
Bimagrumab常见的不良事件包括痤疮，这已经是毋容置疑。痤疮那么小的事也值得拎出来讲，那不是小题大做嘛。
在高脂饮食肥胖小鼠模型里，观察到Bimagrumab单药可使血糖升高。
在平均年龄62岁的健康老年人里，在ACTH刺激下，和安慰剂相比，Bimagrumab会显著增加17-OHP和皮质醇。
这种种迹象使得人们在临床应用中要关注一个现象，长期使用Bimagrumab会否导致皮质醇增多症。
而皮质醇增多症，就是我们常说的激素类药物的典型副作用，如满月脸、水牛背、高血糖、痤疮等等。
九问下来，减脂增肌ActRII能不能行，或许得先问身边那些已经服用GLP-1药物的朋友，怎么看待这事了。
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