简介和背景

慢性复发性多灶性骨髓炎 (CRMO) 于1972年首次由Giedion描述为“一种不寻常的多灶性骨病变，伴有亚急性和慢性对称性骨髓炎”。这是慢性非细菌性骨髓炎 (CNO) 中最严重的表现。CRMO是一种隐匿的、无菌性的自身炎症性疾病，会影响儿童和青少年的骨骼，并具有逐渐消退的特征，但通常在夜间更为严重。

CRMO等自身炎症性疾病的特点是在缺乏高滴度自身抗体、病原体或抗原特异性T细胞的情况下激活先天免疫系统。骨病变在组织学和放射学上与感染性骨髓炎相似，但与抗生素相反，使用抗炎药物可改善症状。患者会抱怨临床范围广泛的疼痛，从轻度、限时、单灶性骨不适到严重、复发性、多灶性炎症和致残性疼痛。CRMO的一贯表现特征是受影响骨骼区域局部疼痛、肿胀和压痛逐渐恶化。全面的文献综述证实了长骨的痛苦，即股骨、胫骨或肱骨的锁骨、干骺端和骨骺。患者还会感到骨盆骨、脊柱或肩带/锁骨疼痛。

尽管据报道发病率低至每百万儿童4例，但近年来，随着医学界逐渐熟悉这种相对模糊的疾病，发病率一直在稳步上升。该病的发病高峰是7-12岁，年轻女性的发病率通常多于男性。尽管CRMO缺乏对地理区域的偏好，但白种人是文献中最常报道的种族。然而，全球流行病学研究很少，仅包括小病例系列和区域队列，这可能会影响我们对流行病学的理解。

家族聚集性以及与受影响个体和近亲之间的皮肤和肠道炎症性疾病的密切相关性表明了遗传易感性。据指出，CRMO患者的家属患有克罗恩病、溃疡性结肠炎、乳糜泻和强直性脊柱炎等炎症性疾病。皮肤病包括掌跖脓疱病、寻常型银屑病、严重痤疮、全身性脓疱病和 Sweet 综合征。

病理生理学

CRMO背后的分子病理生理学尚不完全清楚。然而，文献的普遍共识强调了细胞因子失调在促进“散发”或非家族性CNO形式中的关键作用。

细胞因子表达的时间和空间调节不仅对于控制炎症而且对于骨祖细胞分化至关重要。促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间稳态的丧失可能会对骨吸收方向的骨重塑产生强大影响。这一过程很大程度上依赖于骨保护素 (OPG)/核因子-κB 配体 (RANKL) 轴的受体激活剂。核因子-kB (RANK) 受体激活剂由破骨细胞前体表达，它与成骨细胞表面膜上的RANK 配体 (RANKL) 结合。这种结合启动破骨细胞祖细胞分化为成熟的、吸收性破骨细胞。同时，成骨细胞产生的蛋白OPG通过与RANKL结合来抑制这一过程，从而阻止RANKL的激活。

各种研究表明促炎细胞因子，主要是肿瘤坏死因子-α (TNFα) 和白细胞介素 (IL)-1β，通过成骨细胞和骨髓巨噬细胞 (BMM) 中 RANKL 的上调促进破骨细胞生成。另一项研究表明，TNFα可以破坏成骨细胞的分化，使骨重塑的平衡偏向吸收。另一方面，抗炎细胞因子IL-10已被证明可以下调RANKL并上调OPG表达，从而促进骨形成。在CRMO的背景下，促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNFα）和抗炎细胞因子（IL-10、IL-19）之间的不平衡与丝裂原激活蛋白的激活减少有关激酶 (MAPK)/细胞外信号调节激酶 (ERK) 信号通路。

此前，已有研究表明，来自 CRMO 患者的单核细胞因脂多糖 (LPS) 刺激 Toll 样受体4 (TLR-4) 而导致 IL-10 表达受损。MAPKs/ERK 信号传导减弱导致转录因子信号蛋白1 (SP-1) 的核穿梭减少，进而减少SP-1与IL-10启动子区域的结合。此外，ERK信号传导的改变导致了IL-10启动子的表观遗传修饰。组蛋白 H3丝氨酸10 (H3S10) 磷酸化的减少进一步阻碍了IL-10的表达。有人提出，相同的机制也可能解释IL-19表达较低的原因。

下调的IL-10 可能通过增加炎症小体的激活，特别是含有 NLR 家族热蛋白结构域3 (NLRP3) 的炎症小体，从而促进破骨细胞生成。这种增加是通过编码炎性体成分凋亡相关斑点样蛋白的蛋白质的 mRNA 水平升高来描述的，这些蛋白含有 caspase 募集结构域或 CARD (ASC)、NLRP3 和 caspase-1。这种蛋白质组装在 IL-1β 的激活中发挥作用，IL-1β 是一种促炎细胞因子，其表达在从 CRMO患者分离的外周血单核细胞 (PBMC) 中也通常升高。因此，抗炎细胞因子水平和促炎细胞因子水平之间存在反比关系。在CRMO 患者的单核细胞中，与重组IL-10共培养后炎症小体活化的减少进一步证实了IL-10对炎症小体的免疫调节功能。在IL-10缺陷小鼠中也观察到了同样的情况，并且与炎症性骨吸收有关。

除了上述IL-10表达的分子信号传导调节之外，IL-10启动子区域的遗传变异也可用于预先确定转录水平。已鉴定出三个主要启动子单倍型块（GCC、ACC 和 ATA），它们与IL-10启动子募集SP-1转录因子的能力相关（从高到低）。令人惊讶的是，队列中的大多数CRMO患者表现出编码“高”IL-10 表达 (GCC) 的单倍型块。虽然他们无法科学地证实这背后的原因，但作者假设，具有“低”表达 IL-10启动子单倍型块（ACC 和 ATA）的CRMO患者可能已经发展并被诊断出患有不同的、更严重的自身炎症状况。

CNO的“单基因”或家族性自身炎症性疾病及其相关突变也与 IL-1β 失调有关。例如，以CRMO为特征的Majeed综合征中的LPIN2基因突变导致巨噬细胞上的 P2X47受体缺陷，导致NLRP3炎性体上调和IL-1β激活增强。 同样，化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮 (PAPA) 综合征中的脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白1 (PSTPIP) 突变会导致热蛋白炎症体的更大激活和IL-1β 水平升高。IL-1受体拮抗剂缺乏症 (DIRA) 综合征也表现为IL-1β水平升高；然而，这是由于IL1RN基因突变所致。应该指出的是，大多数CRMO患者并不患有单基因疾病。尽管如此，我们一直致力于调查CRMO队列中可能的遗传倾向。最近使用全外显子组测序鉴定了两个 CNO/CRMO 易感基因。

总体而言，假设驱动CRMO的三种主要病理生理机制包括细胞因子表达失衡、炎性体激活增加和破骨细胞分化增强。因此，治疗的基础是针对和抑制CRMO 患者中的这些关键角色。

诊断

临床怀疑CRMO将基于提示CRMO或人类白细胞抗原 B27 (HLA-B27) 阳性情况的年龄、症状和/或家族史。然而，最终的诊断是通过排除其他疾病和随后的骨活检来做出的。鉴别诊断包括但不限于非特异性肌肉骨骼疾病、感染原因（细菌性骨髓炎、分枝杆菌、病毒和真菌病因）、恶性肿瘤（尤文氏肉瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、转移性病变）、良性肿瘤（骨样骨瘤、骨囊肿、纤维化）、其他自身炎症性疾病（幼年特发性关节炎、PAPA（化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮）、DIRA（白细胞介素 1 受体拮抗剂缺乏症）、Majeed 综合征）、骨坏死、石骨症等。

除了受累骨部位有压痛和可能肿胀外，肌肉骨骼检查可能正常。实验室检查可以揭示提示慢性病贫血的结果，炎症标志物如红细胞沉降率 (ESR) 和C反应蛋白 (CRP) 正常或轻度升高。必须注意的是，一部分患者不会表现出任何全身炎症的血清学证据，TNFα 水平也可能升高。

进行放射线检查以排除骨折和感染迹象。早期放射线图像对于任何异常都可能呈阴性。或者，根据疾病阶段，在普通X射线中检测到的炎性骨病变将表现为射线可透过的、溶骨性或硬化性病变。布里斯托尔皇家儿童医院回顾了2005年1 月至2012年12月期间诊断为 CRMO 的儿童（年龄<18 岁）的数据。41名患者中有36名获得了主要症状部位的X线平片。在这36名患者中，50%在平片中显示溶解性病变，53%显示硬化骨区域，33%显示骨膜反应。

磁共振成像 (MRI) 是识别特定骨段持续炎症的最灵敏的诊断工具。MRI在炎症的早期阶段特别敏感，甚至在侵蚀和/或硬化被识别之前骨水肿就会明显。在修复阶段，干骺端和骨骺破坏区域通过硬化愈合。这种破坏和修复的循环导致干骺端和骨干进行性骨质增生和硬化。

如果怀疑或试图排除感染、肿瘤或其他全身性疾病，则进行骨活检。骨活检将导致病变组织学特征类似于骨髓炎，但培养结果呈阴性。早期病变的组织病理学评估主要包括中性粒细胞、淋巴细胞簇以及小脓肿周围偶尔的嗜酸性粒细胞。在慢性病变中，通常可见淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和一些多形核细胞。在先前形成的病变中可以看到坏死的骨碎片、纤维化以及血管扩张的成骨细胞的出现增加。

管理建议

有多种治方案可用于管理CRMO患者，包括但不限于非甾体抗炎药 (NSAID)、皮质类固醇、双磷酸盐、抗TNF药物或缓解疾病的抗风湿药物药物 (DMARD)，例如甲氨蝶呤或柳氮磺吡啶。

非甾体抗炎药被用作不累及脊柱的患者的一线治疗。这些镇痛药在治疗的头一到两年内对大部分患者有效，可快速缓解症状并帮助控制骨炎症。此外，由于前列腺素参与破骨细胞活化和骨重塑，非甾体抗炎药被认为可以改变疾病进程。无论如何，超过50%的患者在开始治疗两年后会出现病情复发，需要皮质类固醇被认为与NSAID的作用方式相似，但通过抑制磷脂酶A1来减少前列腺素的产生。此外，皮质类固醇对转录因子NFκB调节的促炎细胞因子的表达有负面影响，包括 IL-1、IL-6和TNFα。在临床实践中，可在5-10天内给予 2 mg/kg/天强的松当量的短期口服疗程。或者，可以使用更低的剂量（0.1-0.2 mg/kg/天）作为过渡治疗，直到引入其他CRMO疗法。对几乎可访问的文献的彻底审查强调了对大多数患者的有利效果，但长期使用皮质类固醇将表现出相当大的副作用。

当非甾体抗炎药无法控制症状、减轻疼痛和改善功能时，双膦酸盐（主要是帕米膦酸盐）显示出更高的疗效。已知双膦酸盐可抑制破骨细胞，并可能通过未知的作用机制减少病变扩展。MRI证据显示活动性病变减少，并有助于提供有益的证据。一项研究显示骨炎症MRI消退的平均时间为6个月，范围为2-12个月。

抗TNF药物，例如依那西普或阿那白滞素，是CRMO的另一种治疗方法。CRMO患者中单核细胞的TNFα表达水平升高，并且已显示出对患者的一些益处 。然而，考虑到TNF抑制剂的超说明书使用、成本高以及安全性问题，建议对复杂病例保留使用。

DMARD，如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和来氟米特，在过去几年中也越来越多地用作治疗方法，但有关其益处的信息很少。由于NLRP3炎性体组装增加，IL-1 阻断策略似乎是一种有前途的治疗方法，但研究显示了相互矛盾的结果。 在过去十年中，这些药物的使用越来越多，作为CRMO患者潜在联合治疗的一部分。

由于缺乏已发表的证据以及该疾病的慢性性质，治疗的持续时间和停止仍不清楚。

讨论

CRMO，也称为CNO，是一种非感染性自身炎症性疾病过程。由于诊断的罕见性和排除性诊断，诊断时间常常被延迟和错误对待。这种情况在青少年和女性中更常见。一项研究报告了8年内诊断出41 名 CRMO 患者，首次症状出现的中位年龄为9岁（范围1-13），诊断时的中位年龄为11岁（范围1-17），时间到诊断的中位时间为15个月（范围 0-92）。诊断和适当治疗的延迟给CRMO 患者带来了重大挑战，因为住院治疗导致抗生素疗程延长、多次影像学研究造成不必要的辐射暴露以及包括骨活检在内的重复手术。

研究还表明，NSAID被认为是非椎骨CRMO患者的一线药物。 这对患者可能有效，但如果病情突然发作，可能需要升级镇痛措施，包括皮质类固醇、生物制剂或 DMARD。皮质类固醇可最大限度地减少构成CRMO发病机制的自身炎症过程。另一方面，鉴于其副作用，皮质类固醇对于长期治疗来说并不理想。开始使用生物制剂，如依那西普或阿那白滞素，对CRMO患者的临床反应有好处，但这些药物非常昂贵。

此外，开始使用生物制剂需要在开始治疗之前进行结核病检测，并进行常规随访以监测临床反应和不良反应的发生。DMARD是另一类已针对CRMO患者进行试验的药物，但其有效性仍不清楚。鉴于其免疫抑制作用，生物制剂和DMARD都会增加患者感染的风险。目前缺乏前瞻性双盲、随机临床试验来分析生物制剂和DMARD对CRMO患者的临床效果和副作用，这对于设计标准化的国际蓝图以更好地指导临床医生进行治疗至关重要。

尽管CRMO患者接受了重复的治疗，但临床症状可能会在恢复前短时间内消失，而在其他情况下，症状可能会永久消失。对于其他接受CRMO控制的人来说，可能会出现对药物无反应的肌肉骨骼疼痛加剧的慢性疼痛，需要转诊至疼痛管理诊所。CRMO患者这种不受控制的疼痛表现凸显了这种罕见诊断的心理社会方面。最初，治疗可能会在实验的基础上开始，并且监测对任何单一药物的反应可能需要数周时间。当患者及其家人等待最终诊断时，这可能会让他们精神疲惫。

一旦确诊并解决疼痛控制问题，患者需要通过重复血液检查对疾病活动进行常规监测，并在儿童期和成年早期进行重复MRI，以评估活动性骨病变的消退和/或检测新病变。

结论

CRMO是一种自身炎症性疾病，其特点是反复出现的无菌性骨炎症，可能同时影响多个骨骼。由于医疗专业人员和普通大众缺乏认识、缺乏有效的诊断标准或疾病生物标志物以及在没有国家登记的国家收集数据的困难，CRMO的诊断严重不足。治疗方法包括尝试各种非甾体抗炎药以及疾病缓解剂，以减缓病情进展并防止骨质破坏的发生。风湿病领域有多种有益的药物选择；

然而，所有这些都伴随着需要常规监测的药物不良反应。患者的体力活动通常因疼痛而受到限制，导致生活质量下降。因此，这篇文献综述的目的是提高人们对需要及时诊断的疾病的认识，探索可在未来遇到的情况下尝试使用的管理策略，并讨论CRMO对儿童或青少年的重要社会心理影响。