1928年，国民军在甘肃的统治引发了诸多不满，自1925年国民军第二师师长刘郁芬入甘后，采取了一系列强硬手段，先是诱杀了甘肃一些地方将领，又驱逐了陇东和陇南的镇守使等地方势力。之后，国民军还废除了西宁、凉州两镇守使，改编当地军阀部队，并要求他们出兵参加军阀混战。同时，国民军为筹集军费，密谋去河州“开矿”，这一系列行为都激化了回汉之间的矛盾。

宁海军骑兵十一营营长马仲英本就对国民军在甘肃的统治心怀不满，此时家乡人民因河州镇守使赵席聘的压迫而奋起反抗，他抓住这个时机，在西宁联络了马腾、马仪等六名宁海军下级官佐，秘密回到河州，举起了反对国民军的大旗。年仅十七岁的他自任“黑虎吸冯军”司令，开始攻打河州，公开与国民军叫板。反抗之初，马仲英虽然没有明确的政治目标，但反对国民军压迫和剥削的思想十分明显。他的队伍被称为“黑虎吸冯军”，很快达到了上万之众。他对百姓说：“国民军拔兵要饷，老百姓负担太重，我们起来反对，以解除大家的痛苦。”他深知回汉团结和部队纪律的重要性，宣布“汉回一体保护，禁止任意欺凌”，“杀一个汉人，二人偿命；杀一个回民，一人偿命”，还严禁奸淫掳掠。为了保证纪律的执行，总部设立了执法队。队伍中流传着“不杀回，不杀汉，单杀国民军”的歌谣，可惜的是这些纪律在后来并没有严格的执行下去。

在1928年3月21日首次围攻河州时，北源一带的曾汉民主动给攻城的韩进禄团送水、送柴，帮助战士挖战壕。在三次攻打河州的战斗中，国民军当中的一些军官采用挑动民族仇杀的办法来混淆是非，在军事上达到以汉制回的目的。比如，国民军二十五师副师长李松党在由东乡向河州解围时，烧杀抢掠，无恶不作。赵席聘更是在第二次解围河州时，轰平了河州西郊大拱北，火烧了回民聚居区八坊，致使四万多无辜回族人民无家可归。这些行为使得回汉矛盾爆发，仇杀事件不断发生。

在这种复杂的局面下，马仲英难以驾驭形势，遭遇了挫折和失败。他率部退出河州，到达陌务后，曾试图整顿军纪，加强执法队，还处决了违反军纪的韩进禄旅拿旗官马伏保。然而后来马仲英部在淦源、永昌、民勤等县和卓尼藏区等地，对汉藏人民进行过大屠杀，使地方和人民蒙受巨大损失。

1929年4月13日，他攻占宁夏时，虽没有发生像甘肃那样惨重的屠杀和抢劫事件。但是在被吉鸿昌部赶出宁夏时，火烧了马福祥的将军府，然后撤到三盛公一带。 宁夏的败退，标志着马仲英领导的“河湟事变”第一阶段结束。 马仲英在宁夏失败后，先到北平。蒋介石为利用西北回族军阀的残余势力反对冯玉祥的国民军，委任马廷勷为十五路总指挥，让马仲英任第二纵队司令，但他拒绝合作，南下到了南京。在南京，各方势力对他拉拢利诱。后来到驻泰安的马鸿逵十五路军，任少将总参议。在这里，他结识了李翰园、吴应祺、张雅韶等一批进步人士。这些人帮助他提高思想认识，除向他灌输孙中山先生的三大政策外，还进行关于共产党的方针政策和反帝反封建重大意义的教育，介绍进步书籍，最后他还加入了青年团，这是他思想认识和政治觉悟上的一个转折点。

1933年冬，在张雅韶等人的帮助下，马仲英重返河西。他自称甘宁青联军总司令，在军队建立了政治委员会，进行了一系列改革，如将人民痛恨的拨门兵制改为募兵制，改革军需粮袜供应办法等。同时，他在河西地区广泛开展政治工作，召开群众大会，宣传抗日救国，还接纳了许多进步人士和共产党员。

1932年6月，他的部队取得了三十六师的正式番号，他还重用共产党员和进步人士担任重要职务。 马仲英还两次率部进入新疆，帮助维族人反对军阀统治。第一次进入新疆情况较为复杂，而第二次在1933年5月进入后，军事上发展很快。若不是盛世才利用“白俄”和外国势力直接参战，他很可能被撵出乌鲁木齐。他被维族人视为救星，但后来在外力干涉下，他的部队处境困难，内部还出现了投靠英国的错误主张。在共产党员和进步人士的帮助下，他认清了帝国主义的嘴脸，派兵消灭了所谓的“东土耳其斯坦共和国”和“伊斯兰教王国”两个卖国集团，维护了民族的团结和祖国领土的完整。

1934年7月，马仲英率蔡雪村、吴应祺、葛霎云及青年军官二百八十多人赴苏。在给部队的录音讲话中，他表示自己走的是光明正大的革命道路，还要帮助家乡父老摆脱旧势力的束缚和压迫，准备抗战。据说他在苏联加入了联共，苏联对他也很重视。

1935年，当部分红军长征到达河西走廊时，他曾和苏联专家组成联合参谋处，研究西北地理和国民党兵力的部署，以及红军进疆的路线，为准备援救红军做了不少工作。全面抗战前夕，他又在苏联的帮助下，研究部队开赴前线抗日的问题。

1936年秋，代师长马虎山背叛了马仲英，对他的电报指示拒不执行。马仲英自己也在苏联的一次飞行事故中丧生，年仅二十五岁。 马仲英的一生虽然短暂，但却充满了传奇色彩，他在西北大地上纵横驰骋，留下了许多令人瞩目的事迹。他从一个反抗国民军统治的年轻将领，逐渐成长为一个有进步思想、追求民族解放和团结的人物。他的是非功过至今让许多人争论不休。