在智利卡萨布兰卡谷中，一片外表普通的葡萄园里，生长着一种拥有巨大潜力改变全球疫苗产业的树木——智利皂皮树（Quillaja Saponaria）。这种树的树皮中蕴含着QS-21皂素，一种高效疫苗佐剂，在新型疫苗的开发中发挥着关键作用，尤其适用于针对疟疾、新冠肺炎和流感等重大疾病。面对智利皂皮树成熟周期长和生存环境受威胁的挑战，一家皂素供应公司正通过建立种植园和采用创新技术，致力于保障疫苗制造商的原料需求，助力实现对疟疾等疾病的有效根除。
初看之下，这片葡萄园似乎与智利卡萨布兰卡谷的其他葡萄园无异，一排排梯田沿着崎岖的山坡延伸。但细看之下，你会发现这里不仅种植着葡萄。
■ 在卡萨布兰卡谷的牧场上，生长着一种名为Quillaja Saponaria的智利皂皮树 / CREDIT: Mark Honigsbaum
在园中几处，一英尺高的幼苗从葡萄藤下破土而出，它们油亮的绿叶在阳光下闪耀。但真正引人注目的是山坡半腰那棵成熟、拥有40岁树龄的智利皂皮树（Quillaja Saponaria）。
这棵智利皂皮树以其高耸的深灰色树干和宽阔的树冠，傲立于葡萄梯田之上。下雨时，树皮会分泌出一种名为皂素的肥皂状物质。在接下来的几年里，从这些皂素衍生出的分子有望彻底改变疫苗学，提高疫苗诱导对疟疾、新冠肺炎、流感以及许多其他疾病的免疫反应的能力。
“这是一棵美丽的树，但它需要长达25年的时间树皮才能成熟并适合收获，”哈维尔·冈萨雷斯，Desert King公司的林业经理，该公司是智利药级皂素的主要供应商之一，他解释道。“有些人等不及那么久，树龄只有20年时就开始剥树皮了。”
有时，人们从树干底部剥除树皮，这种做法会导致树木逐渐枯死。另一些情况下，树木被砍伐者砍倒，其树皮被全部剥离，留下的树干则在森林中自然腐烂。
■ 哈维尔·冈萨雷斯，Desert King公司的林业经理，在一片种植着智利皂皮树的葡萄园里 / CREDIT: Mark Honigsbaum
通过选择富含皂素的品种并进行克隆，Desert King公司希望能够加速生长和收获过程，同时为人类后代保留这些树木。冈萨雷斯表示，葡萄藤为幼苗提供了阴凉和保护，而定期浇水则加速了它们的生长。目标是探索：是否有可能不经过25年的漫长等待，树木成熟后再进行剥皮，而是通过收获五至十年生树木的枝条和叶片，来达到相似的产量效果。
“阴凉和浇水有很大的差别，”冈萨雷斯说。“这些树只有两年树龄，但有些已经高达四米了。”
顾名思义，智利皂皮树原产于智利，在从北部的科金博到南部的阿劳卡尼亚1000英里范围内的沿海地区和山区森林地带生长茂盛。目前，智利的森林和种植园中储藏着约65000吨智利皂皮树皮，每年大约有240吨被收获。理论上，这样的数量足以满足全球对皂素的需求，皂素不仅在医药领域有应用，在食品饮料和化妆品行业中也是重要的原料。
由于气候变化、非法伐木以及过度剥皮的影响，成熟的智利皂皮树——本应拥有千年寿命——变得越来越稀少。这种趋势引发了人们的担忧：随着皂素需求量的不断上升，智利的皂皮树森林可能会因过度剥削而面临枯竭，最终无法满足疫苗制造商日益增长的需求。
如果Desert King公司能够开发出一种更高效的从智利皂皮树中提取皂素的技术，这将是一个让制药行业和环保组织都感到振奋的突破。同时，这也将极大地激励像盖茨基金会和世界银行这样的国际卫生援助机构，他们正致力于在非洲推广使用最新皂素基佐剂的疟疾疫苗。
“通过寻找提取皂素的新方法，我们正在为智利皂皮树抵御气候变化和非法伐木提供保障，”Desert King智利业务的总经理安德烈斯·冈萨雷斯解释道。“我觉得我们在这里做的工作是有意义的。”
疫苗学的“肮脏的小秘密”
长期以来，佐剂一直被视为疫苗学的“肮脏的小秘密”，它们是疫苗激发免疫反应的关键。其原理是，通过向疫苗中添加一种惰性物质，可以使免疫系统更快地识别出外来抗原的存在，从而促使抗体和其他免疫细胞迅速涌向注射部位。
在过去，科学家们将各种物质纳入佐剂中，包括明矾、水银和面包屑。但在一些人身上，这些佐剂的耐受性较差，可能会产生不受欢迎的副作用。而在像疟疾这样的寄生虫病中，由于寄生虫不断改变其形态，传统的疫苗佐剂往往效果不佳。
新型的皂素基佐剂则不同。这些佐剂有不同的配方和组分，但通常在启动免疫反应方面要有效得多。其中一种组分，被称为QS-21，是GSK带状疱疹和疟疾疫苗中使用的佐剂的关键成分。QS-21是通过反复研磨智利皂皮树皮并在水中浸泡，产生一种棕色泡沫状液体。然后将这种液体进行巴氏杀菌和干燥，制成富含该组分的粉状物质。
为了使其无毒，QS-21与胆固醇和一种脂质结合，并嵌入到一个微观在III期临床试验中，GSK的疟疾疫苗RTS,S——含有QS-21佐剂——将疟疾死亡率降低了三分之一。该疫苗目前正在贝宁、布基纳法索、喀麦隆、加纳、肯尼亚、利比里亚、马拉维和塞拉利昂的儿童中推广。明年，联合国教科文组织和疫苗联盟Gavi计划在乌干达和刚果民主共和国分发更多的剂量。随着非洲其他国家将这种疫苗纳入儿童免疫计划，世界卫生组织估计到2026年每年至少需要4000万至6000万剂，到2030年每年将增至8000万至1亿剂。
■ 冈萨雷斯站在一棵古老的智利皂皮树桩旁边 / CREDIT: Mark Honigsbaum
牛津大学詹纳研究所和印度血清研究所共同开发的另一种疟疾疫苗更加充满希望。这种疫苗已于7月15日星期一在科特迪瓦推出，最初将提供给23个月以下的婴儿，它采用了一种名为Matrix-M的皂素基佐剂系统。在非洲进行的涉及4800名儿童的III期临床试验中，R21/Matrix-M疫苗的有效率达到75%，这是迄今为止疟疾疫苗所记录的最高有效性。在世界卫生组织的批准下，血清研究所已经生产了2500万剂疫苗用于非洲的分发，计划明年再生产1亿剂。此外，该疫苗也已获得加纳、尼日利亚、布基纳法索和中非共和国的授权。
Matrix-M是美国疫苗公司Novavax的创意，它采用了包括QS-21和QS-7在内的一系列皂素组分。由于QS-7在智利皂皮树皮中含量更丰富，人们希望R21/Matrix-M疫苗将为捐赠资助的免疫计划提供更具成本效益的选择。5月，联合国儿童基金会向中非共和国运送了43000剂R21/Matrix-M疫苗，使其成为首个接收该疫苗用于常规儿童免疫的国家。今年晚些时候还将运送12万剂。
詹纳研究所所长兼III期临床试验首席研究员阿德里安·希尔表示：“R21/Matrix-M疫苗代表了疟疾预防的范式转变。如果我们将R21/Matrix-M与血液阶段和阻断传播疫苗结合使用，我们真的有机会在十年末将非洲的疟疾死亡率减半。”
■ 冈萨雷斯剥开了一小块树皮，通常在树皮内侧可以观察到皂素的存在 / CREDIT: Mark Honigsbaum
皂素，源自拉丁语单词“sapo”（意为肥皂），是一类能够形成泡沫的植物衍生化学物质。智利皂皮树皮磨碎后与水混合，长期以来被智利的土著人民用作洗发水和清洁剂。1782年，耶稣会神父胡安·伊格纳西奥·莫利纳写道：“在他们的衣服上从未见过任何污点或灰尘”。这些特性使得皂素被洗涤剂和卷发液的制造商所青睐，在20世纪初，碳酸饮料的生产商开始向根汁汽水等产品中添加皂树皮，以防止气泡逸出。
20世纪50年代，一种粗皂素提取物被添加到兽用疫苗中，但它对人类证明是有毒的，会导致红细胞破裂。然后，在1991年，一位美国研究化学家用色谱法分离了智利皂皮树内皮中存在的100多个组分中的一部分，并在小鼠中进行测试。她发现QS-21产生了强烈的抗体和T细胞反应，但在动物模型中显示出高毒性。QS-7也触发了强烈的免疫反应，但毒性较小。然而，它的含量远远没有那么多。
到了20世纪80年代，皂素通过招募CD4细胞和树突细胞来刺激适应性免疫反应的能力，激发了HIV研究人员的兴趣。然而，直到2005年，第一种皂素基佐剂，被称为ASO1，才被批准用于人类。2019年，GSK在其带状疱疹疫苗Shingrix中添加了这种佐剂。该疫苗在70岁以上人群中的免疫率达到91%，是以前带状疱疹疫苗的两倍多。两年后的2021年，GSK在其RTS,S疫苗（Mosquirix）中添加了AS01，成为世界卫生组织首次认可的预防疟疾的疫苗。
但是，尽管RTS,S和R21/Matrix-M疫苗提高了消除疟疾的希望，但只有在供应商能够保证QS-21和QS-7的持续供应时，这才有可能。然而，从智利皂皮树皮中提取QS组分是一个费力且昂贵的过程：QS-21的一克可以高达10万美元；此外，只有五分之一的智利皂皮树含有足够的QS-21，使这一过程在商业上可行。
■ 智利皂皮树皮被切碎、浸泡在液体中、巴氏杀菌并干燥，最终被转化为富含QS-21的粉笔状粉末 / CREDIT: Mark Honigsbaum
依据智利的法规，砍伐智利皂皮树必须获得特定的许可证，但法律允许土地所有者每五年对其生物量进行高达35%的修剪。智利国家林业公司（CONAF）为了促进对规定的遵守，特别设立了修剪管理区。然而，这些区域的监管存在难度，导致一些不法行为者利用了这一制度的漏洞。
尽管如此，得益于CONAF和像Desert King这样的生产商的创新，目前的皂素供应量比2011年要好得多，当时研究人员估计全球QS-21的供应量仅够生产6000万剂疫苗。
智利每年收获240吨智利皂皮树皮，这足以生产约158,000克QS-21或32亿至64亿剂佐剂，具体取决于疫苗的需求（Shingrix疫苗每剂佐剂需要50微克QS-21，而其他疫苗每剂佐剂只需要25微克）。然而，智利的大部分树皮产出被指定用于非制药用途——不需要同样级别的精炼的粗皂素——而且由于供应有限，医用级皂素的价格一直在上涨。
Desert King是少数专门生产药用级皂素的生产商之一。为了满足血清研究所每年2亿剂R21/Matrix-M佐剂的需求，Hiley估计公司每年需要收获多达15吨智利皂皮树皮。
“通过在智利设立富含QS-21的树木种植园，我们有信心能够满足血清研究所和其他疫苗制造商未来的需求，”Hiley说。“如果做得正确，树木会不断再生，并持续提供生物量。”
■ 在Desert King公司，智利皂皮树干在进行制浆之前的状态 / CREDIT: Mark Honigsbaum
然而，担忧依然存在。智利正处于一场毁灭性的15年干旱之中，这使得淡水资源极度紧张，给农民和林业工作者带来了巨大的压力。过去，智利皂皮树适应了炎热的环境，在安第斯山脉和太平洋之间的干旱间山山谷和硬叶林中茁壮成长，能够应对这些不寻常的条件。但现在，在卡萨布兰卡谷，经常可以看到因干旱而枯萎的智利皂皮树。
给智利皂皮树增加压力的还有野火，比如2月份席卷卡萨布兰卡谷的那场大火，它让瓦尔帕莱索被灰烬覆盖，并摧毁了维尼亚德尔马世界著名的植物园。这场火灾对Desert King公司来说是一个极为沉重的打击，因为他们刚刚在植物园种植了100公顷的智利皂皮树。
通过从当地农民那里租赁土地，定期修剪树木，并从树枝以及树皮中提取皂素，Desert King公司希望能够在遵守官方收获限制的同时增加皂素的产量。然而，这需要仔细管理。“有时你可以看到树木因干旱而挣扎，它们在生存但不再生长，”哈维尔·冈萨雷斯说。
智利的中部地区拥有非凡的特有物种：这里发现了691多种植物，其中35种是该地区特有的。然而，条件使得智利皂皮树的种植越来越困难。
为了说明这一挑战，冈萨雷斯带我参观了位于卡萨布兰卡谷上方的一个Desert King种植园。在这里，夏季的阳光非常强烈，冬季则有刺骨的北风增加了干燥度。他很快就找到了一棵已经失去叶子的智利皂皮树，还有一棵只剩下树桩。
冈萨雷斯剥开了树皮的一角，露出了含有皂素的内层。他随后指引我观察了两株智利皂皮树：一株独立于仙人掌群中，另一株则被波多树所环绕。波多树不仅能提供治疗炎症的天然成分boldine，还在Desert King公司的策略中扮演着重要角色，该公司试图通过这种混植方式，模拟并保护智利皂皮树的原生硬叶林生态环境。
■ Desert King公司的制浆过程 / CREDIT: Mark Honigsbaum
目前，Desert King在卡萨布兰卡谷拥有42公顷的种植面积，在智利南部拥有400公顷。为了满足疫苗制造商对皂素日益增长的需求，该公司计划到2026年将其卡萨布兰卡种植园的面积扩大一倍，达到90公顷。
血清研究所并不是唯一依赖皂素持续供应的制药公司。5月份，法国疫苗制造商赛诺菲巴斯德与Novavax签署了一项130万美元的许可协议，使这家陷入困境的生物技术公司的股价一夜之间翻了一番。Novavax最初为新冠疫苗Nuvaxovid开发了Matrix-M系统，作为美国在大流行期间加速新冠病毒疫苗研发计划“曲速行动”（Operation Warp Speed）的一部分。
这项交易不仅允许赛诺菲与Novavax共同独家许可协议下销售Nuvaxovid，还使其能够使用相同的Matrix-M系统为其产品组合中的其他疾病开发疫苗，如流感、肝炎和人类乳头瘤病毒（HPV）。由于QS-21和QS-7能够刺激先天和适应性免疫反应，人们还希望Matrix-M和类似的皂素基佐剂系统可能在癌症和退行性疾病（如阿尔茨海默病）的治疗中证明是有益的。
由于在大流行期间与Desert King签署了一项协议，Novavax表示，它有信心能够满足血清研究所明年及随后年份对10亿剂R21/Matrix-M的需求。
Novavax表示：“在新冠疫情期间，我们已经准备好生产20亿剂Nuvaxovid，因此我们不担心能够生产血清研究所所需的数量。”
血清研究所提供的疫苗价格不到4美元一剂。相比之下，RT,S,S每剂成本约为10美元。
希尔说：“R21/Matrix-M疟疾疫苗的推出标志着疟疾控制干预新时代的开始，高效疫苗现在可以以适中的价格和非常大的规模提供给最需要的许多国家。”
■ Desert King公司在卡萨布兰卡谷拥有42公顷的种植面积 / CREDIT: Mark Honigsbaum
如果卡萨布兰卡谷再次遭遇野火侵袭，或者干旱和非法砍伐活动使得智利皂皮树的数量降至无法为Desert King等供应商提供足够原料的水平，进而无法满足疫苗生产者的需求，那将会产生怎样的后果？
为应对这种情况，生物技术公司已开始开发合成皂素生产线。2023年，位于马萨诸塞州的生物科技公司Argenix的子公司SaponiQx宣布，它已成功通过从在大型生物反应器中培养的智利皂皮树植物细胞中提取皂素来制造QS-21。其配方称为STIMULON QS-21，已经用于带状疱疹、疟疾和呼吸道合胞病毒（RSV）的疫苗中，公司在最近的新闻发布会上表示，其平台有潜力“在不依赖传统树皮提取过程的情况下显著增强全球QS-21疫苗供应链”。
近期，位于诺里奇的约翰·英尼斯中心的植物学研究者们取得了一项重要进展：他们成功解码了智利皂皮树的基因序列，并将关键的前体酶基因嵌入到了烟草的近缘野生品种中，从而揭示了该树种合成皂素的复杂生物路径。该项目负责人安妮·奥斯本透露，利用烟草叶片合成QS-21的前体分子涉及多达二十个步骤。
到目前为止，奥斯本的团队只生产了少量的QS-21，但她已经在与有兴趣扩大生产的制药公司进行洽谈。“我们才刚刚开始能够组装这些皂素途径，”她解释说。“重要的是，我们已经可以在实验室中生成足够的材料来测试佐剂活性。
疟疾研究人员希望这样的突破能刺激对QS-21和其他具有佐剂活性的皂素组分的进一步研究。这可以避免随着全球对使用皂素佐剂的疫苗需求增加而出现的潜在供应问题。
■ Desert King公司计划到2026年将其在卡萨布兰卡谷的种植园规模扩大一倍 / CREDIT: Mark Honigsbaum
QS-21及其他增强免疫力的皂素组分市场的需求潜力巨大。血清研究所计划明年提供的1亿剂R21/Matrix-M疫苗，加上GSK承诺到2025年生产的1800万剂RTS,S疫苗，仅是冰山一角。若再次出现由流感或冠状病毒引发的大流行，可能需要数十亿剂基于皂素的佐剂。
然而，在疟疾防治领域，即便是专家希尔也认为，仅依靠疫苗并不足以彻底解决问题。要实现根除疟疾的长期目标，我们还需采取其他措施，比如使用经杀虫剂处理的蚊帐减少蚊子传播疟疾寄生虫，以及使用青蒿素类联合疗法等治疗药物清除人体内的疟原虫。
令人担忧的是，新冠疫情导致疟疾防治工作受阻。2022年全球疟疾病例达到2.49亿，比2021年增加了500万例，而在非洲一些疫情最严重的地区，死亡人数正在上升。
现在我们拥有了两种具有革命性的疫苗，问题是我们是否准备采取行动？目前，全球每年在疟疾控制上的投入接近50亿美元。希尔估算，2亿剂R21疫苗的年成本为6亿美元。即使为了彻底根除疟疾，未来十年每年都需要这样的投入，希尔认为这将远比未来五十年继续进行传播管理的成本要低。
“现在我们已经拥有了这些疫苗，我们有充分的理由从商业角度出发，真正地致力于根除疟疾，”希尔表示。“但最终是否能够实现这一目标，关键在于我们能否获得必要的资金支持，以及我们做出的战略决策。
本文译自The Telegraph官网文章：The Chilean tree that could help cure malaria (and a host of other diseases)
