自身免疫性脑炎（AE）是一类复杂的中枢神经系统自身免疫性疾病，其发病机制隐匿，临床表现多样。传统免疫治疗药物和非特异性免疫抑制剂虽然在一定程度上能够延缓疾病进展、缓解症状，但往往伴随着诸多不良反应和治疗局限性，难以满足临床治疗需求。随着多种新型靶向生物制剂的涌现，AE治疗迎来了新的曙光，为患者和临床医生提供了更多的治疗选择。

多种新型靶向生物制剂的涌现在突破传统治疗瓶颈方面展现出巨大潜力，其在针对AE治疗难题时展现出的优势备受关注。基于此，神经时讯特邀郑州大学第一附属医院张锐教授，围绕AE的治疗现状以及B细胞靶向生物制剂的作用机制和治疗优势进行分享，以期为AE的治疗提供前沿且具有实践指导意义的思路，助力临床医生优化治疗方案，让更多患者受益。

AE是一类由自身免疫机制介导的脑炎[1]，临床症状严重，给家庭及社会带来沉重负担。张锐教授特别指出，AE早期易出现误诊，患者可能因精神症状就诊于精神科，后期经鉴别诊断确诊为脑炎，并行规范治疗。AE的治疗方法包括免疫治疗、抗肿瘤治疗、对症支持治疗等。其中，一线免疫治疗包括糖皮质激素、血浆交换/免疫吸附、静脉注射免疫球蛋白（IVIG），又称为AE治疗的“三驾马车”。

图1 抗NMDAR脑炎发病机制示意图

张教授认为，对于一线免疫治疗效果不佳的患者要积极采用二线免疫治疗（如利妥昔单抗、环磷酰胺等）和三线治疗。近年来，新兴的单克隆抗体治疗如白介素-6受体单克隆抗体、硼替佐米和达雷木单抗等，也被经验性用于难治性AE，并取得了一定的临床治疗效果[2]。张锐教授还介绍了1例早期应用利妥昔单抗、“激素+丙球”等治疗的患者，其预后良好。同时表示，尽管现有的免疫治疗方案在部分患者中有效，但仍有相当比例的患者疗效欠佳。针对这部分患者目前并没有明确的指南，且治疗方案也存在一定争议，已发表内容多为个案报道，缺乏高质量的随机对照临床研究[3]。此外，新型治疗药物的研发相对滞后，无法满足临床需求。

在神经免疫疾病中，异常激活的B细胞及浆细胞通路是致病性抗体的分泌源头。B细胞及浆细胞成熟发育的不同阶段主要依赖两种细胞因子——B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）的激活与表达，BLyS又称BAFF，主要参与B细胞的发育成熟过程，APRIL则主要参与浆细胞存活及分泌抗体的过程。若BLyS/APRIL都无法表达，能够直接导致浆细胞（长寿浆&短寿浆）死亡，BLyS/APRIL在AE等神经免疫疾病中显著表达，是潜在的神经免疫疾病的生物标志物及治疗靶点[4]。

图2 BLyS（BAFF）和APRIL促进B细胞的增殖分化机制图

张锐教授表示，相较于传统的治疗方法，B细胞靶向生物制剂具有以下独特优势：一是精准性高，可直接作用于B细胞及浆细胞通路，减少致病性抗体的产生，从而更精准地干预疾病进程；二是不良反应相对较小，传统治疗方法如糖皮质激素等可能会带来较多不良反应包括高血压、高血糖、骨质疏松、股骨头坏死等，而B细胞靶向生物制剂在抑制异常免疫反应的同时，对正常免疫功能的影响相对较小；三是对于难治性和复发性病例，国外研究表明，B细胞靶向生物制剂展现出较好的疗效前景[5]。

泰它西普是一种双靶点抑制剂，能同时阻断BLyS和APRIL，在AE、重症肌无力（MG）、视神经脊髓炎谱系疾病等神经免疫疾病的治疗中均展现出了较好的治疗前景。据悉，首都医科大学附属北京同仁医院王佳伟教授团队设计了一项单臂、前瞻、开放、探索性的临床研究，旨在观察泰它西普用于难治性和复发性的抗NMDAR脑炎和抗LGI1脑炎的疗效和安全性。该研究拟纳入了10例常规治疗下复发或治疗效果不佳的AE患者，在标准治疗的基础上联合泰它西普进行治疗。主要研究终点为第24周无复发，以及mRS评分＜2分或mRS评分较基线改善≥2分的患者比例[6]。试验预计2025年完成，虽然目前最终结果有待揭晓，但从泰它西普在其他神经免疫疾病如MG等治疗中展现出的特性来看，其在AE治疗方面可能同样具有独特的疗效特征与良好的安全性表现。

张锐教授还分享了1例NMDAR受体抗体阳性患者的实际诊疗案例。该患者在疾病早期因相关症状就诊于精神科，随后转诊至中心接受激素、丙种球蛋白联合泰它西普的综合治疗，预后良好，经随访已回归工作生活。

据悉，郑州大学第一附属医院也在开展一项评估泰它西普治疗AE的安全性与有效性的临床研究。该研究计划纳入40例AE患者，采用单中心、前瞻性研究设计，系统评估泰它西普的疗效及安全性，并对患者mRS评分和体内BLyS、APRIL水平变化进行探索，以揭示泰它西普在AE治疗中的作用机制和临床价值。

未来，B细胞靶向生物制剂有望在神经免疫疾病领域迎来多维度突破，以泰它西普为代表的“双靶点”药物已展现出广谱潜力。张锐教授详细介绍了泰它西普在不同神经免疫疾病中的研究情况及成果。

在MG领域，同济医院开展的一项单中心回顾性研究显示泰它西普对全身型MG患者展现出了显著的治疗效果及良好的安全性：治疗3个月后，75%的患者临床症状改善，且泼尼松平均日用量明显下降；治疗6个月后，90.1%的患者症状持续显著改善。研究结果表明，泰它西普能够显著降低患者QMG评分和ADL评分，有效改善临床症状[7]。

在视神经脊髓炎谱系疾病领域，郑州大学第一附属医院开展了一项单臂、单中心研究，以评估泰它西普治疗的安全性与有效性。研究显示，患者行3次血浆置换后，每周接受240 mg泰它西普治疗，63%的患者在48周治疗的随访期间无复发，25%的患者复发间隔时间延长，且复发次数减少。

在特发性炎性肌病领域，研究发现接受泰它西普联合激素＋免疫抑制剂治疗16周后，总体TIS改善率为100%，且大部分患者实现中度以上改善，其中12.5%患者轻度改善、37.5%患者明显改善[8-11]。

目前，泰它西普治疗全身型MG的全球多中心III期临床研究也在如火如荼进行中，并且我国III期试验已达到主要终点，有望在2025年正式获批上市。这些进展提示，以泰它西普为代表的B细胞靶向治疗正从单一疾病领域向多病种领域拓展，并逐步覆盖轻、中、重不同病情阶段。随着更多适应证获批及联合疗法不断探索，泰它西普这类B细胞靶向药物有望成为神经免疫疾病的一线选择，重塑“高效低毒”的治疗格局。

张 锐 教授

郑州大学第一附属医院

博士，副教授，主任医师；先后于德国杜塞尔多夫大学、丹麦奥胡思大学学习。

中华医学会神经病学分会头痛协作组委员；中国卒中学会青年理事会委员；中国罕见病联盟MG协作组成员；中国卒中学会头痛分会委员；河南省免疫学会理事；河南省卒中学会头痛分会主委；河南省卒中学会卒中免疫分会副主委。

参考文献：

[1]中华医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学学组. 中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2022年版）[J]. 中华神经科杂志, 2022,55(9):931-949.

[2]王佳伟,李亚桐. 自身免疫性脑炎的发病机制及诊治. 中华神经科杂志,2022,55(10):1148-1153.

[3]梁鹏飞.难治性自身免疫性脑炎的免疫治疗研究进展[J].临床医学进展,2023,13(10):16237-16244

[4]Samy E, Wax S, Huard B, Hess H, Schneider P. Targeting BAFF and APRIL in systemic lupus erythematosus and other antibody-associated diseases. Int Rev Immunol. 2017 Jan 2;36(1):3-19. doi: 10.1080/08830185.2016.1276903. PMID: 28215100.

[5]Schweighoffer E, Tybulewicz VL.BAFF signaling in health and disease. Curr Opin Immunol. 2021;71:124-131.

[6]王佳伟教授团队. 泰它西普治疗难治性AE的探索性临床试验（内部数据）

[7]Yin J, et al. A multicenter, randomized, open-label, phase 2 clinical study of telitacicept in adult patients with generalized myasthenia gravis. Eur J Neurol. 2024 May 10:e16322.

[8] Lin J, et al. Effectiveness and safety of telitacicept for refractory generalized myasthenia gravis: a retrospective study. Ther Adv Neurol Disord. 2024 May 14;17:17562864241251476.

[9] Ding J, et al.CNS Neurosci Ther. 2022 Oct;28(10):1613-1623.

[10] Mengxue Tian, Lin Tang, Rheumatology Advances in Practice, 2023, 7(3), rkad088.

[11] Ren Y, et al. Front. Immunol. 2023. 14:1279808.