结直肠癌（CRC）具有显著的遗传倾向，约三分之一的病例呈现家族聚集性。这类患者往往较早发病，原发肿瘤较大，且面临多种癌症风险，管理上更为复杂。早期诊断和治疗对预后至关重要。为了提高我国遗传性CRC的临床诊治和家系管理水平，浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授团队携手中国医学论坛报，共同打造了“跟着国家队学遗传性肠癌”专题。期待您的持续关注与学习，希望能为您的临床工作提供实际的帮助。

本病例为一女性患者，52岁。

2021年12月因其子确诊Lynch综合征行血液胚系基因检测后发现MLH1基因致病突变，确诊为Lynch综合征。遂于2022年1月20日来我院行肠镜检查（图1），检查提示距肛60 cm处横结肠腔占位，病理确诊中分化腺癌。

图1 患者肠镜图片

无特殊。

儿子29岁确诊结肠癌，父亲70岁确诊CRC，母亲48岁确诊乳腺癌（已过世），外婆50岁确诊子宫内膜癌（已过世），家系图及基因检测峰图详见图2。

图2 患者家系图、患者及其儿子一代测序峰图

腹软，全腹未触及压痛、反跳痛，未及包块。直肠指检未触及肿块，退指未见分泌物及染血。

2022-01-21腹部增强CT：横结肠局部肠壁增厚，肠Ca考虑；肝小囊肿，双肾囊肿；盆腔少量积液。

2022-01-21胸部CT：右上肺磨玻璃结节，建议12个月随访复查；两肺少许小增殖灶。

2022-01-20肠镜病理：（距肛60 cm）中分化腺癌。免疫组化（图3）：MLH1-（缺失），MSH2+（存在），PMS2-（缺失），MSH6+（存在）。体细胞突变检测：RAS+BRAF野生型；胚系突变检测：MLH1（c.157_160del）移码突变（表1）。

图3 患者DNA错配修复蛋白免疫组化染色结果

A：MLH1表达阴性；B：MSH2表达阳性；C：PMS2表达阴性；D：MSH6表达阳性

表1 胚系变异检测结果

Lynch综合征（横结肠癌cT3N0M0，dMMR，RAS+BRAF野生，MLH1胚系突变）

患者肠镜病理提示MSI-H，经知情同意后入组临床研究（图4），2022-01-30至2022-03-14予替雷利珠单抗200 mg静滴新辅助免疫治疗3个周期。

图4 临床研究的入选标准与流程

2022-04-08遵循临床研究方案行全麻下行腹腔镜下横结肠癌根治术。

2022-05-04至2022-6-16行再替雷利珠单抗200 mg静滴免疫治疗3个周期。

后定期复查随诊至今。

免疫治疗后结肠癌根治术标本：瘤床区见纤维及小血管组织增生、大量慢性炎细胞浸润，溃疡形成，周围见小块肠黏膜呈高级别上皮内瘤变，未见明确浸润性腺癌残留。淋巴结：0/19（+），ypTisN0Mx。术前治疗疗效评估（AJCC第8版）：TRG1（近完全反应，仅见小灶高级别上皮内瘤变存在）。免疫组化：c-erbB-2(GC) 0，MLH1缺失，PMS2缺失，MSH2存在，MSH6存在（图5）。

图5 免疫治疗后结肠癌根治术标本镜下形态图

2022-10-31、2023-3-16、2023-10-6、2024-2-28复查胸平扫CT和全腹部增强CT未见明显复发转移征象。

本案例中患者因家族中直系亲属确诊Lynch综合征后行血液胚系基因检测明确诊断，基因检测报告中所提示MLH1胚系致病突变可导致患CRC和其他肿瘤（包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管癌、肾盂癌、卵巢癌和肝胆管系统癌）的风险较正常人群显著升高，提示该病人应立即完善肠镜、胸腹CT等相关检查以筛查肿瘤。同时，微卫星检测是Lynch综合征分子筛查手段之一，该患者的儿子因肿瘤组织呈现dMMR/MSI-H，故接受Lynch综合征遗传筛查，并检测到携带MLH1基因胚系致病突变。在内科治疗方面，越来越多临床研究数据表明，MSI-H/dMMR人群是PD-1单抗免疫治疗获益的优势人群。故而在明确诊断及基因检测后建议入组临床试验，予替雷利珠单抗200 mg静滴新辅助免疫治疗3个周期，治疗效果显著，行横结肠癌根治术，术后病理示：ypTisN0M0。术后遵循临床研究方案继续替雷利珠单抗治疗3个周期。2022年6月后进入随访期，至今未见明显复发转移征象。

本案例再次强调了免疫组化中MMR蛋白缺失（dMMR）及基因检测中微卫星不稳定（MSI-H）对于Lynch综合征筛查和诊治的重大意义。近年来，Lynch综合征的筛查逐渐从依靠以家族史标准为基石的“临床筛查”过渡到基于dMMR/MSI-H状态的“分子筛查”。以本案例为例，该患者的儿子因早于其母发病，确诊结肠癌时并无十分强烈的肿瘤相关家族史（只有外公70岁时确诊肠癌、外婆48岁时确诊乳腺癌），并未达到Lynch综合征的临床诊断标准，如Amsterdam II标准、中国人Lynch综合征筛查标准等。而如今由于推荐所有CRC患者均应接受肿瘤组织dMMR/MSI检测，本案例中患者的儿子，正因肿瘤组织呈现dMMR而接受MMR基因胚系突变检测，于是发现了携带MLH1基因胚系致病突变。

对于已罹患肿瘤的个体来说，当务之急是接受肿瘤的规范化治疗，尽可能改善预后；然而Lynch综合征的确诊对于这个家系其他成员的意义则更为重大。当该家系被确诊为Lynch综合征，致病突变也已明确后，我们对该家系的其他成员进行规范的家系管理，包括对所有愿意配合的血缘亲属进行MLH1致病突变的单位点Sanger测序，寻找同样携带该突变的携带者，例如这个病例的主人公，建议他们尽早完善肠镜评估是否已发生肠道肿瘤。同时，Lynch综合征患者罹患其他部位肿瘤，如卵巢、子宫内膜、胃、泌尿系统等的风险也较一般个体要高，因此建议他们定期接受规范体检，以实现疾病的早发现、早诊断、早治疗。另外，最新的辅助生殖技术，胚胎植入前遗传诊断也已实现了阻断致病突变向下一代的遗传，从而改变笼罩在“遗传肿瘤”阴霾下的整个家族的命运。

该患者特殊的治疗过程也让我们看到了免疫治疗在MSI-H患者新辅助治疗阶段同样可发挥重要作用。该患者经3个周期的新辅助免疫治疗达到了病理学上的完全缓解，而这样的“大胆”尝试背后已有多个临床试验数据的支持。NICHE研究是首个结肠癌新辅助免疫治疗相关临床研究，在2022年ASCO会议上公布了最终疗效数据，100%的dMMR肠癌患者对纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助免疫治疗产生应答，其中97%达到主要病理缓解。同样2023年新英格兰杂志发表的LBA5研究结果显示利用PD-1单抗多斯塔利单抗（dostarlimab）治疗dMMR的局部晚期直肠癌患者，取得了十分惊艳的结果。12例患者完成了多斯塔利单抗治疗并进行至少6个月以上的随访，所有患者在未接受传统放化疗或手术治疗，仅仅通过免疫治疗，都获得了临床完全缓解，即无论是直肠MRI、PET-CT、直肠指诊都未发现肿瘤残余，同时也没有重大的安全性事件发生。从该项研究令人惊喜的结果来看，未来MSI-H/dMMR型的CRC患者，可能真的可以逃离化放疗或者手术之苦，通过免疫治疗获得治愈的效果，这无疑是医学进展的一大福音。

家族性腺瘤性息肉病诊治要点丨跟着国家队学遗传性肠癌