瑞德西韦中间体的综合分析
基本属性
瑞德西韦(Remdesivir)是一种广谱抗病毒药物，最初研发用于治疗埃博拉病毒，但在新冠肺炎疫情中也引起了广泛关注。瑞德西韦的结构复杂，其合成涉及多个关键的中间体，这些中间体在整个合成过程中起着至关重要的作用。
瑞德西韦中间体名称
中文名： (2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈
英文名： GS 441524
CAS号： 1191237-69-0
GS-441524物理化学性质
密度： 1.84±0.1 g
分子式： C12H13N5O4
分子量： 291.26
精确质量： 291.0968
外观性状： 白色固体粉末
储存条件： -20°C
水溶解性： 溶于DMSO(>25mg/ml)
主要用途
瑞德西韦中间体主要用于以下方面：
1. **药物合成**：作为瑞德西韦合成过程中的关键构建块，以确保最终产品的高效性和稳定性。
2. **研究开发**：在新药研发、机制研究及毒理学评估中，基于这些中间体进行相关实验，以探究其生物活性和安全性。
3. **生产工艺优化**：通过对中间体的研究，改善和优化合成路线，提高产率和经济性。
GS-441524是一种小分子，学名三磷酸核苷竞争性抑制剂，对许多RNA病毒表现出强大的抗病毒活性。可以抑制几种不同类型的RNA病毒的复制，如人畜共患严重急性呼吸系统综合症(SARS)冠状病毒、中东呼吸综合征病毒、埃博拉病毒、拉沙热病毒、Junin病毒和呼吸道合胞病毒等，同时在广泛的细胞系中具有较低的细胞毒性。
合成路线
瑞德西韦的合成路线较为复杂，通常包括多个步骤和中间体的转换：
1)(3R，4R，5R)-2-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-醇的制备，具体如下所述：向反应瓶中加入3.4g7-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-4-胺、4.5mL三甲基氯硅烷(TMSCl)和70mL四氢呋喃(THF)，室温搅拌2小时。然后将反应液冷却至-78℃，滴加55mL，1.0M正丁基锂己烷溶液(n-BuLi)，滴加完毕搅拌30分钟，然后滴加含5.4g(3R，4R，5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟二氢呋喃-2(3H)-酮的70mLTHF溶液。滴加完毕搅拌反应30分钟，然后加入42mL乙酸淬灭反应。将反应液浓缩，加入500mL乙酸乙酯稀释并用250mL饱和NaCl溶液洗涤。有机层经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。所得粘稠液体用硅胶柱层析色谱分离，得到2.6g白色固体产品。
2)(2R，3R，4R，5R)-2-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-甲腈的制备，具体如下所述：向反应瓶中加入2g(3R，4R，5R)-2-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-醇、100mL二氯甲烷、3.4mL三甲基腈硅烷(TMSCN)、2.79g三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)。将该溶液在-20℃下搅拌4小时。反应完毕向反应液中加入50mL饱和NaHCO3溶液，加入300mL乙酸乙酯和100mL水。将有机层分离并用100mL饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。所得粘稠液体用硅胶柱层析色谱分离，得到0.82g白色固体。
3)(2R，3R，4R，5R)-2-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈的制备如下所述：向反应瓶中加入1.1g(2R，3R，4R，5R)-2-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-甲腈和120mL二氯甲烷，搅拌冷却至0℃。将77mL1.0MBBr3的二氯甲烷溶液加入到反应液中，搅拌2小时。然后将反应液冷却至-78℃，加入34mL三乙胺，然后加入200mL甲醇，升温至室温。反应液减压浓缩，加入200mL饱和碳酸氢钠溶液和200mL二氯甲烷，萃取分液，有机相减压浓缩。将浓缩液用硅胶柱层析色谱分离，得到0.34g白色固体，即中间体2瑞德西韦母核。
使用注意事项
在实验室和工业生产中使用瑞德西韦中间体时，需遵循以下注意事项：
1. **安全防护**：部分中间体可能具有一定的毒性，操作时应佩戴合适的个人防护装备(如手套、口罩、护目镜等)。
2. **环境管理**：进行实验时需在通风良好的环境中操作，避免吸入有害气体或蒸气。
3. **废物处理**：废弃的中间体及其化学品应按照当地法律法规进行妥善处理，勿随意倾倒。
运输与存储
瑞德西韦中间体的运输与存储需要特别注意以下几点：
1. **运输条件**：在运输过程中，应确保容器密闭，避免阳光直射和高温，使用适宜的化学品运输包装。
2. **存储环境**：应存放在阴凉、干燥且通风良好的环境中，避免与氧化剂、酸类等不相容物质接触。
3. **标识清晰**：所有容器上应明确标示内容物及相关的安全警示信息，以提醒工作人员注意安全。
结论
瑞德西韦中间体在抗病毒药物的合成中扮演了不可或缺的角色。掌握其基本属性、用途、合成方法，以及在使用和存储过程中的注意事项，将有助于更好地利用这些中间体，从而推动新药的研发和生产。
