肝内胆管癌治疗的研究进展

作者：陈超波,张硕,周琰,仇毓东

文章来源：中华肝胆外科杂志, 2024, 30(6)

摘要

肝内胆管癌(ICC)是肝脏胆管上皮细胞来源的恶性肿瘤。根治性手术被认为是当前唯一可能治愈的方案，但是预后仍不理想。随着肿瘤免疫治疗的研究进展，化疗联合免疫治疗可提高ICC患者的生存率，已成为一线方案。基于基因组学的靶向治疗能使部分基因突变的ICC患者获益。另外，全身联合局部治疗也能改善部分ICC患者的预后。尽管如此，对ICC的治疗依然困难重重。本文对ICC治疗的策略作一综述，旨在为临床诊疗和基础研究提供有价值的参考。

肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是第二大原发性肝脏恶性肿瘤，起源于胆管上皮细胞，约占所有肝癌的20%，特点是隐匿性、高侵袭性、难治性和预后差[1,2]。过去40多年，ICC的发病率不断增加，我国的ICC发病率已超过6/10万[3]。手术切除是治愈ICC的最有效手段，但仅有20%～30%的患者能获得此机会，术后5年生存率始终徘徊在20%～35%[4]。不可切除ICC患者接受现有的诊疗策略，其中位总生存期(overall survival，OS)仅为11.7个月[2]。随着基因组学技术的发展，靶向和免疫治疗的临床应用在一定程度上改善了ICC治疗的困境，给患者带来了福音[5]。另外，系统性治疗，包括全身化疗联合局部放射、介入治疗等，也成为当前治疗ICC的重要方法。本文重点关注当前和未来的ICC治疗策略，对ICC手术以及全身治疗的研究进展作一综述，旨在为ICC患者的治疗提供参考。

一、流行病学和诊断

ICC的发生与多种风险因素相关，包括纤维囊性疾病、原发性硬化性胆管炎、肝内胆管结石、肝硬化、病毒性肝炎、寄生虫感染等[2,6]。研究表明，长期慢性炎症刺激易导致胆道胆汁淤积、胆管上皮损伤，从而促使ICC的发生[7,8]。另外，ICC易在男性、老年患者中发生，但近年来女性、年轻患者的发病率也有所上升[9]。

临床上，肝门部胆管癌和远端胆管癌患者常伴有胆道梗阻、黄疸的症状；而ICC的早期症状隐匿，偶尔出现腹痛、进食不适、体重减轻等，因而容易诊疗延迟。病理结果依然是ICC诊断的金标准，而影像学检查，如增强MRI和CT，能够很好地反映病灶与血管及胆道结构之间的解剖关系，为临床诊疗策略的制定提供有效依据[10]。穿刺活检无疑是获得病理组织最有效的方法，首选超声或CT引导下穿刺的组织活检[11]。需要注意，基因检测是对ICC病理诊断的重要补充，有助于ICC靶向治疗的药物选择[2,3]。实验室检测肿瘤标志物，如肿瘤糖类抗原199(carbohydrate antigen199，CA199)、癌胚抗原和甲胎蛋白，有助于ICC的诊断。研究显示，CA199水平>1 000 U/ml与ICC隐匿性转移密切相关[2]。

二、ICC的治疗

ICC治疗决策需通过多学科团队(multidisciplinary team，MDT)讨论，治疗方法包括：手术切除、新辅助治疗、靶向治疗、免疫治疗、局部放射治疗和/或全身系统性治疗、肝移植等[2]。

(一)手术治疗及区域淋巴结清扫

手术治疗依然是根治ICC的主要方法，其目标是实现显微镜下切缘阴性(R0)[4]。手术策略的制定需要根据ICC病灶的性质、位置、患者身体状况及肝脏储备功能等多方面因素综合评估。研究表明，手术R0切除与ICC预后密切相关，被认为是提高5年生存率的关键[2,11]。在合理把握ICC手术适应证的前提下，临床手术R0切除率为76%～92%[4]。另外，手术病灶切缘距离与中位OS密切相关：距离≤1 mm，中位OS为15个月；距离为2～4 mm，中位OS为36个月；距离为5～9 mm，中位OS为57个月；距离≥10 mm，中位OS为64个月；切缘距离>5 mm是影响生存的独立危险因素(P<0.001)[2]。手术切除后ICC患者的5年总生存率为11%～40%，无淋巴结转移(N0)ICC患者术后5年的总生存率可达63%，但即使实现R0切除，术后依然有肿瘤复发的可能，通常肝内复发占多数(约60%)，也可能合并肝外复发，而手术R0切除伴有淋巴结转移(N1)与术后肝外复发呈正相关[2,12]。虽然手术R0切除对于ICC患者的预后很重要，但事实上，外科医师在手术过程中，往往因为病灶的解剖关系，并不能每次都获得理想的切缘。

区域淋巴结清扫术在减少局部复发和提高ICC患者生存率方面的作用仍然存在争议[13]。虽然淋巴结转移是一个影响预后的重要因素，但进行区域淋巴结清扫似乎并不能提高临床疗效，尤其是在ICC合并严重血管侵犯以及肝十二指肠韧带或以外淋巴结转移的情况下[2,14]。然而，一项多中心研究报告显示，淋巴结转移与预后相关，无淋巴结转移(N0)ICC患者的中位OS为30个月，而伴有淋巴结转移(N1)ICC患者的中位OS为24个月，差异具有统计学意义(P<0.05)[15]。研究显示，约82%的ICC患者淋巴结转移灶位于第8组(肝总动脉)和第12组(肝十二指肠韧带)[16]。因而，美国癌症联合委员会和胆道肿瘤专家共识均推荐ICC手术治疗联合行区域性淋巴结清扫术，包括肝门和胰头之间肝十二指肠韧带内的所有纤维脂肪和淋巴组织(应包括第8、12组淋巴结)[17,18]。另一方面，区域淋巴结清扫术有助于准确进行病理分期，以此作为术后辅助治疗的基线，对于术后预防疾病复发和提高生存率亦有重要意义[16]。

研究发现，对于术后无淋巴结转移(N0)的ICC患者，病理显示镜下切缘阳性(R1)和微卫星灶阳性是影响ICC生存率的危险因素(均P<0.05)；但是，对于术后伴有淋巴结转移(N1)的ICC患者，R0和R1切除术后中位OS相似(18个月比13个月)，差异无统计学意义(P>0.05)，表明可切除ICC患者的预后与淋巴结转移密切相关[2,19]。

1．新辅助治疗联合手术：

近年来，新辅助治疗理念兴起，使得ICC的治疗策略发生了改变[20]。对于进展期ICC，通过新辅助治疗可以使肿瘤病灶缩小，也可消除潜在的微转移病灶，有利于提高手术的R0切除率[2]。一项针对I～Ⅲ期ICC患者的回顾性研究表明，采用新辅助治疗＋手术方案治疗患者的OS长于采用手术切除＋辅助化疗方案的患者(40.3个月比32.8个月，P＝0.01)[21]。另一项研究通过倾向性评分匹配发现，与直接手术未进行新辅助治疗的ICC患者相比，采用新辅助治疗＋手术方案治疗ICC患者的死亡风险降低了约23%[22]。一项2期临床单臂试验(NCT03579771)评估了吉西他滨联合顺铂(gemcitabine＋cisplatin，GC)联合白蛋白紫杉醇术前新辅助治疗的疗效，结果显示，77%的ICC患者完成术前新辅助＋手术治疗，客观缓解率(objective response rate，ORR)为23%，疾病控制率为90%[23]。OPT-IC试验(NCT03579771)针对FGFR2基因融合阳性的可切除ICC患者，术前采用GC＋白蛋白紫杉醇联合FGFR2抑制剂治疗，观察疗效及无复发生存率等情况，期待研究能有正向结果[2]。

2．手术联合术后辅助治疗：

虽然针对可切除ICC术后辅助治疗的研究报道较少，但是术后辅助治疗可能会影响患者的生存和复发转移风险。PRODIGE(12-ACCORD-18)研究(NCT01313377)纳入了196例接受R0或R1切除的胆道恶性肿瘤患者，随机分为两组：接受吉西他滨联合奥沙利铂术后辅助化疗的患者纳入GEMOX组，术后仅接受随访的患者纳入观察组，结果发现，GEMOX组和观察组患者的无复发生存时间(30.4个月比18.5个月，P＝0.48)和OS(75.8个月比50.8个月，P＝0.74)差异均无统计学意义[24]。BILCAP试验(NCT03779035)结果显示，无论ICC手术治疗是R0还是R1切除，与术后不使用卡培他滨辅助治疗的患者相比，术后采用卡培他滨辅助治疗可延长中位OS(P＝0.028)，所以推荐ICC术后采用卡培他滨进行辅助治疗，并建议6个月作为治疗的标准时间[25]。ACTICCA-1研究(NCT02170090)展现了GC方案术后辅助治疗的优势[26]。日本的JCOG1202研究证实，术后使用S-1辅助化疗有助于延长可切除ICC患者的OS[27]。上述研究重点突出了ICC术后进行辅助治疗的必要性，其最终目的是预防ICC术后复发转移，从而延长生存。

(二)肝移植

肝移植作为终末期肝病患者的治疗方案之一，也可用于治疗ICC，但早期复发率高、预后生存差[2]。近年来，随着新辅助治疗理念的提出，肝移植联合新辅助治疗方案能使合理选择的ICC患者获益[28]。研究发现，早期(孤立性肿瘤长径<2 cm)ICC患者接受肝移植后1年、3年和5年的复发率分别为7%、18%和18%，而多结节或孤立性肿瘤长径>2 cm的ICC患者1年、3年和5年的复发率分别为30%、47%和61%，两组复发率差异具有统计学意义(P＝0.01)；早期ICC组的1年、3年和5年总生存率分别为93%、84%和65%，而晚期ICC组1年、3年和5年总生存率分别为79%、50%和45%，两组总生存率差异具有统计学意义(P＝0.02)[29]。另一项研究发现，在局部晚期患者中，不可切除的ICC患者接受新辅助化疗并且6个月内病情稳定，接受新辅助化疗序贯肝移植治疗后1年、3年和5年的总生存率分别为100%、71%和57%[30]。因此，在考虑进行肝移植时，选择合适的ICC患者至关重要[2]。

(三)系统性治疗

系统性治疗是针对70%～80%晚期转移性ICC患者的重要治疗手段，包括全身化疗、靶向和免疫药物治疗等。

1．全身化疗：

自ABC‐02试验结果公示以来，GC方案一度成为一线方案。与单独使用吉西他滨的患者相比，GC组ICC患者的中位OS(11.7个月比8.1个月，P<0.001)、中位无进展生存期(progression free survival，PFS)(8个月比5个月，P<0.001)以及ORR(81%比72%，P＝0.04)均显著改善[31]。研究报道，采用吉西他滨联合S-1方案治疗患者的疗效不劣于采用GC方案治疗的患者[32]。PRODIGE-38-AMEBICA试验结果显示，三联方案(奥沙利铂、伊立替康联合氟尿嘧啶)的疗效与GC方案相比，中位PFS(6.2个月比7.4个月)和中位OS(11.7个月比13.8个月)均未得到改善[33]。一项2期临床研究报道，GC联合白蛋白紫杉醇方案治疗ICC的中位PFS和中位OS分别为11.8和19.2个月；其中21%的患者转化成功并接受了手术切除，提示该方案有望成为ICC转化治疗的方案之一[34]。

2．靶向和免疫治疗：

随着基因测序技术的进展，与ICC相关的突变基因逐渐被挖掘，掀起了靶向治疗ICC的浪潮。临床已有针对FGFR2、IDH1/2、BRAF、HER2、IDH2等靶点的药物研究报道[35]。FGFR2融合在ICC患者中占10%～15%(倾向年轻患者)，而IDH1突变约占25%[2]。培美替尼是治疗FGFR2融合的晚期ICC的靶向药物，与FGFR2未突变的ICC患者相比，培美替尼对FGFR2融合患者的疗效提高(完全缓解：3%比0；部分缓解：33%比0；疾病稳定期：47%比40%；疾病进展期：15%比35%)[36]。英菲替尼在治疗FGFR2融合、不可切除ICC患者也具有较好的疗效[37]。有研究采用FGFR激酶抑制剂德拉赞替尼治疗FGFR2融合的晚期ICC患者，结果显示，ORR为20.7%，中位PFS为5.7个月[38]。对于IDH1突变的ICC患者，艾伏尼布单药治疗ICC的中位PFS和OS分别为3.8和13.8个月[39]。一项3期全球双盲随机试验(NCT02989857)结果显示，与安慰剂组相比，使用艾伏尼布治疗的ICC患者的PFS显著改善，但OS的差异没有统计学意义[40]。上述研究结果表明，靶向治疗FGFR2和IDH1/2突变的ICC具有明显的临床优势。

当前，免疫治疗对ICC的重要性已经毋庸置疑[11]。GC联合免疫治疗已成为新辅助治疗胆道肿瘤的一线方案[25]。Gani等[41]报道，与程序性死亡配体1(programmed death ligand-1，PD-L1)阴性表达的ICC患者相比，PD-L1阳性表达ICC患者的生存率降低了约60%。提示针对PD-L1的免疫治疗具有重要意义。TOPAZ-1试验(NCT03875235)对比了GC＋度伐利尤单抗(PD-L1)与GC＋安慰剂的疗效，结果显示，两者的中位OS分别为12.8个月和11.5个月，中位PFS分别为7.2个月和5.7个月，ORR分别为26.7%和8.7%，两组比较，差异均具有统计学意义(均P<0.05)，GC＋度伐利尤单抗展现了显著的临床优势[42,43]。同时，另一项多中心研究也验证了该方案的优势[44]。纳武利尤单抗是人源化程序性细胞死亡蛋白1单抗制剂，在一项美国2期临床研究中表现出良好的治疗效果(ORR为21.4%)[45]。事实上，这些研究证明了免疫治疗在当前ICC诊疗策略中扮演的重要角色。

(四)局部治疗

局部治疗适用于晚期肝功能储备差的ICC患者，主要包括经肝动脉灌注泵化疗(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)、经导管肝动脉栓塞化疗(trans-arterial chemoembolization，TACE)、经动脉放射栓塞(trans-arterial radioembolization，TARE)、热消融和放射治疗。

据报道，HAIC能使晚期不可切除的ICC患者获益[46]。研究显示，接受HAIC治疗后的疾病控制率可达84%，ORR为58%；11%(4/38)的患者可降期后行手术切除；中位PFS和OS分别为11.8和25.0个月[47]。另外，HAIC结合全身化疗也可使部分患者获益。与单独全身化疗相比，全身化疗联合HAIC可改善OS(30.8个月比18.4个月，P<0.001)[48]。与单纯GC治疗方案相比，TACE联合GC方案治疗ICC患者的PFS(31.9个月比10.1个月)和OS(33.7个月比12.6个月)均得到改善，转化成功和手术切除的比例也显著提高(均P<0.05)[49]。TARE通过动脉输送含钇-90的放射性粒子抵达肿瘤内成为治疗不可切除ICC的新式武器[2]。Cucchetti等[50]对9项观察性研究进行荟萃分析，结果表明，TARE最适合用于肿块性ICC。

热消融是一种在CT或超声引导下将一个或多个消融探针插入肿瘤进行治疗的方法，包括射频消融、微波消融和冷冻消融。理想的热消融条件是肿瘤长径<5 cm(最好是<3 cm)，且位置不靠近重要结构(如门静脉系统、胆囊或肠道)。但相对而言，手术切除ICC的OS更具优势[2,51]。放射治疗也可联合全身化疗治疗肝功能储备较差的ICC患者[11]。尽管此类研究数据有限，但也能为晚期ICC患者提供一种潜在的选择。

(五)未来和展望

系统性治疗的策略，不仅限于单独的放化疗、靶向和免疫治疗，或可多模式综合应用，其目的是使患者获益。近年来，基因组学技术的发展促进了免疫和靶向药物的研发和应用，致使ICC患者的诊疗策略有了更广阔的选择空间。免疫治疗能够使更多的ICC患者获益。随着基因组学技术的不断发展，可获得更详尽的检测报告，为靶向和免疫治疗提供更精准的个体化依据，从而为未来诊治晚期、不可切除的ICC患者带来希望[52]。虽然当前的靶向、免疫治疗药物有限，更多的报道也仅限于临床研究，但是随着多中心、大数据、基因组学筛查等临床研究的不断推进，相信未来会有更有效的方案诞生。未来的研究方向或可立足于当前基因组学、靶向和免疫治疗的现状，倾向于发掘个体化治疗模式，从而对ICC患者实施更精准、有效的治疗。

三、结论

ICC是一种具有强侵袭性的原发性肝恶性肿瘤。对于可切除的ICC患者，R0切除联合区域淋巴结清扫可使患者获益，而术后辅助治疗可延长患者生存。病理分期、基因组学检测对ICC患者的个体化治疗具有重要意义。系统性治疗不可切除或晚期转移性ICC患者，建议MDT讨论，根据患者实际情况制定个体化方案。虽然ICC的诊疗取得了一定进展，但其发病机制依然不清楚，采用现有的诊疗策略治疗后，患者的5年生存率依然很低。因此，诊治ICC依然任重而道远，探索更好的诊疗策略、研发更有效的药物是突破ICC诊疗瓶颈的关键。

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