作者：左石, 陈乾, 邹卫龙
文章来源：中华消化外科杂志, 2022, 21(7)
摘要
胆管癌是一种主要起源于胆管上皮细胞，具有高度异质性和侵袭性的恶性肿瘤，未经治疗的胆管癌患者中位生存时间为12~24个月，手术切除和新辅助化疗有效性和持久性均有限。下一代测序发现免疫系统失调在胆管癌的发病机制中起重要作用，为针对侵袭性胆管癌自然进程的治疗研究提供了新可能，如免疫检查点抑制剂、过继细胞治疗和肿瘤疫苗等。笔者立足胆管癌免疫治疗的现状，综合阐述目前胆管癌免疫治疗策略的疗效和困境，展望胆管癌未来治疗前景。
胆管癌是一种起源于胆管上皮的恶性肿瘤。根据解剖学分为源自肝内胆管树的肝内胆管癌（10%~20%）和位于肝实质外的肝外胆管癌，后者又可分为肝门周围胆管癌（50%~60%）和远端胆管癌（20%~30%）。近年来胆管癌的发病率和病死率日益上升，约占消化道恶性肿瘤的3%，原发性肝癌的15%。手术治疗是目前最有效的治疗选择，但即使根治性手术后五年生存率也仅能达到25%~50%。合并淋巴结转移、肿瘤切缘阳性和低分化胆管癌的患者选择辅助化疗获益也很低，总生存时间<1年。肝移植作为胆管癌患者的治疗方案，其疗效良好，但是供器官紧缺是难以逾越的障碍。随着对肿瘤基因组学下一代测序技术的发展和肿瘤免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的问世，免疫治疗使宿主免疫反应成为肿瘤治疗的干预靶点，改变了肿瘤治疗学理念，是过去10年肿瘤研究中重大突破之一。目前，胆管癌的免疫疗法中最有前景的探索集中在基于肿瘤免疫微环境的ICIs、过继细胞疗法及肿瘤疫苗等方面。笔者以此为切入点，总结胆管癌免疫治疗的现状并探讨其应用前景。
一、胆管癌的肿瘤免疫微环境
胆管癌的典型组织学特征是结缔组织增生，即肿瘤周围微环境内丰富的纤维基质的存在。肿瘤细胞局部周围微环境包括基质细胞（成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、平滑肌细胞等）和非细胞成分（ECM、趋化因子、细胞因子等），被认为是胆管癌生长和转移的调节因子。见图1。
（一）基质细胞肿瘤相关成纤维细胞是参与胆管癌纤维化形成和肿瘤进展的主要细胞，其释放多种介质维持和增强胆管癌细胞的恶性生物学特性。肿瘤相关成纤维细胞还通过STAT3-CCL2信号调节免疫细胞的功能、抑制T细胞增殖，诱导肿瘤细胞免疫逃逸。肿瘤相关成纤维细胞促进具有干细胞特性的肿瘤细胞亚群扩张，增强其对多种疗法的抵抗力；激活肿瘤相关成纤维细胞替代信号机制，如MAPK和PI3K通路，影响胆管癌免疫治疗效果。胆管癌微环境中的肿瘤相关巨噬细胞通常有M1和M2 2种亚型。2种类型的肿瘤相关巨噬细胞被激活都可以触发胆管细胞增殖、纤维化形成和恶变，与胆管癌不良预后显著相关。M2型相关的趋化因子，如CCL17和CCL22募集调节性T细胞，进而抑制肿瘤发生部位的宿主反应，下调M2型巨噬细胞的活性可增加T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用将成为胆管癌治疗新思路。NK细胞是机体抗肿瘤免疫的第一道防线，其不需要抗原刺激可直接识别并杀伤肿瘤细胞。肝窦内NK细胞高表达TRAIL和Fas L，分泌IFN-γ、TNF-α、集落刺激因子和IL-2具有较强的细胞毒活性。移植NK细胞可以促进机体NK伤细胞对肿瘤的杀伤活性，并抑制肿瘤细胞的生长，通过增加NK细胞数量可能是治疗胆管癌新方法。肿瘤浸润性淋巴细胞是一组异质性免疫细胞，包括CD20阳性B细胞和CD8阳性细胞毒性T细胞，是机体对肿瘤细胞发生免疫应答的直接因素。Wnt/β-catenin、TGF-β信号通路、aPKC-I/P-Sp1/Snail信号通路、B7-H1/PD-1通路和Fas/FasL信号通路均可通过增加肿瘤浸润性淋巴细胞的凋亡而参与肿瘤免疫逃逸，肿瘤浸润性淋巴细胞可检测肿瘤抗原、产生抗肿瘤免疫反应。不同胆管癌亚型的肿瘤浸润性淋巴细胞没有显著变化，这为持久抗肿瘤免疫治疗提供新方向。（二）非细胞基质肿瘤的发生发展需要细胞外基质广泛重组，并通过调节信号级联反应，解除对基质细胞行为的调控，促进致癌微环境是研究焦点。癌变的ECM硬度更高，异常的ECM通过直接促进细胞增殖、存活、迁移和分化影响肿瘤进展。肿瘤细胞分泌含有核酸、脂肪和蛋白质的细胞外囊泡，参与肿瘤的进展和行为，如周围肿瘤微环境的重建、免疫调节或肿瘤血管生成。近年来在细胞间通讯、促进肿瘤发展中的潜在作用靶点细胞外囊泡受到极大关注。胆管癌来源的细胞外囊泡通过诱导表达α-平滑肌肌动蛋白等标志物促使胆管癌间充质干细胞的迁移及多种与肿瘤进展相关的细胞因子和趋化因子的分泌。细胞外囊泡介导胆管癌细胞相互作用为胆管癌治疗提供新治疗靶点。二、胆管癌中ICIs的治疗
肿瘤细胞中高表达的免疫检查点通过多种途径抑制T细胞活化以发挥抗肿瘤作用。肿瘤ICIs是通过阻断免疫抑制点的蛋白表达、恢复有效的免疫监视，抑制胆管癌的生长并清除肿瘤细胞。阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）和针对PD-1及PD-L1的相互作用是肿瘤免疫检查点阻断中研究最深入的2种方法，也可能是胆管癌患者目前最有希望的治疗选择。
（一）主要靶向的免疫检查点
PD-1是CD28大家族成员之一，通过与PD-L1和PD-L2相互作用调节T细胞活性。其中，PD-L1表达于免疫系统的各种细胞表面，我国胆管癌患者中PD-L1阳性率约为35%，其表达水平与胆管癌的分期和预后密切相关。
★
点击下方链接即可全文查看
★
胆管癌免疫治疗的现状与展望
参考文献【略】
平台合作联系方式
电话：010-51322375
邮箱：cmasurgery@163.com
