1928年6月16日，新疆督办杨增新通电易职，拥护国民政府。20日，其自任省长兼总司令。7月7日，新疆突发政变，杨增新不幸遇害，各界公推金树仁就任主席。10月31日，国民党中央政治会议第161次会议议决建立新疆省政府。11月17日，国民政府发布任命令，是日，新疆省政府正式成立。设委员9至13人，从委员中产生1人为主席，下置秘书处及民政、财政、教育、建设4厅和高等法院。后增设警务处、社会处、卫生处、图书杂志审查处、会计处、人事室、全省保安司令部等机构。1943年7月，全省分设10个区行政督察专员公署和保安司令部，为省政府辅助机关，保安司令由行政督察专员兼。

主席

杨增新（1928年6月20日~1928年7月7日），云南蒙自人，祖籍江苏上元，新疆地方军阀，一生致力于维护新疆的和平与统一‌。

金树仁（1928年11月17日~1933年5月2日），甘肃河州人，原为省长公署政务厅长，杨增新遇刺后敉平樊耀南（军务厅长兼交涉署署长）政变，旋得到喀什、哈密、阿山、伊犁各重要地区文武官员及蒙、哈、回各王公的拥戴。

刘文龙（1933年8月2日任），湖南岳阳人，原为新疆省政府委员兼教育厅厅长，1933年被南京政府任命为省主席，但因督办盛世才妄图独霸新疆，以“清除帝国主义走狗”为幌子，将其全家软禁达11年之久。

李溶（1934年10月19日任），新疆人，原为迪化道尹，由盛世才推荐出任主席一职。他在盛世才掌权前期，积极推行盛的“六大”政策（反帝、亲苏、民平、清廉、和平、建设），在诸多方面与盛合作；至后期，李溶逐渐惧怕盛世才，处处提防于盛。

盛世才（1940年4月4日任），辽宁开原人，奉军郭松龄旧部，他于1930年应金树仁邀请前往新疆任职，期间利用金的信任逐渐培植个人势力，并通过参与平定哈密事变等军事行动，手握兵权，奠定了自己的军事基础‌。1933年，盛世才乘第一次“新变”之机，当上新疆边防督办一职。此后，他经过与马仲英等的战争，并假借罪名诛戮异己，进一步攫取新疆的军政大权，成为新疆的实际统治者‌。

吴忠信（1944年8月29日~1946年3月29日），安徽合肥人，国民党元老。他的到任标志着国民党势力在新疆的进一步渗透和巩固。

朱绍良（1944年8月29日~1946年3月29日代），福建福州人，祖籍江苏武进，蒋介石重要将领和幕僚。他在西北地区的主政期间稳定了西北局势，为抗战胜利奠定了基础。

1946年6月19日，根据新疆三区革命运动领导人与国民政府代表签订的和平条款，新疆省政府实行改组。7月1日，新疆联合政府正式成立。1949年9月25日与26日，省警备司令陶峙岳与省主席鲍尔汉通电起义，新疆宣告和平解放。

主席

张治中（1946年3月29日兼），安徽巢县人，中央军八大金刚之一。

麦斯武德（1947年5月21日兼），维吾尔族，新疆伊犁人，他留学土耳其期间深受泛伊斯兰主义、泛突厥主义思想影响。

包尔汉·沙希迪（1948年12月31日兼），祖籍新疆阿克苏，生于俄国，国民政府最后一任省政府主席。1949年9月，他同陶峙岳一起通电起义，为维护祖国统一和民族团结做出了重要贡献‌。