近年来，亚硝胺杂质（Nitrosamines）因在降压药、降糖药中的检出引发全球关注。然而，许多人容易忽略的是，亚硝基酰胺（Nitrosamides）、亚硝基脲（Nitrosoureas）、亚硝基胍（Nitrosoguanidines）等N-亚硝基化合物与亚硝胺虽结构相似，但致癌机理和风险存在本质差异。
本文将深入解析它们的区别，并探讨监管中的关键要点。
一、化学结构
亚硝胺（Nitrosamines）
由仲胺或叔胺与亚硝酸盐反应生成，结构通式为R₁R₂N-N=O（图1）。例如，N-亚硝基二甲胺（NDMA）即属于此类。
亚硝基酰胺/脲/胍
分子中羰基（C=O或C=N）直接连接N-N=O基团（图1）。例如，抗癌药卡莫司汀（亚硝基脲）的结构含尿素骨架，而亚硝基胍则含胍基。
图1 N-亚硝胺、亚硝基脲、亚硝基胍、亚硝基氨基甲酸酯亚硝酰胺结构
亚硝基酰胺/脲/胍
分子中羰基（C=O或C=N）直接连接N-N=O基团（图1）。例如，抗癌药卡莫司汀（亚硝基脲）的结构含尿素骨架，而亚硝基胍则含胍基。
图1 N-亚硝胺、亚硝基脲、亚硝基胍、亚硝基氨基甲酸酯亚硝酰胺结构
二、致癌机理：直接攻击vs代谢激活
亚硝胺
间接致癌物
需经肝脏细胞色素P450酶代谢，生成亲电性碳正离子（如α-羟基化产物），攻击DNA碱基形成加合物，引发突变（图2）。
特点
稳定性高，易在药物或环境中长期残留。
图2亚硝胺、亚硝基酰胺/脲/胍代谢激活路径
亚硝基酰胺/脲/胍
直接致癌物
无需代谢激活！其结构中羰基与N-N=O协同作用，可自发分解生成重氮烷或异氰酸酯，直接烷基化DNA（图2）。
特点
化学反应活性强，但稳定性差，易在储存或体内快速降解。
三、稳定性与检测：为何亚硝胺更受关注？
亚硝胺
化学性质稳定，在常温或中性pH下不易分解，易在药物生产链中残留。例如，NDMA在缬沙坦中的检出即因合成工艺污染。
亚硝基酰胺/脲/胍
多数在生理条件下快速降解。例如，N-丁基-4-甲基-N-亚硝基苯甲酰胺在35℃下67小时完全分解。因此，实际检测中可能难以捕捉到稳定存在的亚硝酰胺杂质。
例外
部分亚硝基脲（如卡莫司汀）因特殊结构稳定性较高，已被列为已知人类致癌物（IARC 1类）。
四、监管限度：区分对待是关键
亚硝胺
根据ICH M7指南，亚硝胺被归为“关注物质群”，限值严格（如NDMA的每日允许摄入量AI为96 ng）。
亚硝基酰胺/脲/胍
监管机构尚未统一标准，但需注意：
直接诱变性
多数亚硝基酰胺在Ames试验中无需代谢活化即显阳性，可能需更严格评估。
个案分析
需结合化合物稳定性与毒理数据。例如，化疗用亚硝基脲因治疗需求，需权衡风险与收益。
五、风险评估的常见误区
错误归类
将含N-N=O基团的所有化合物统称为“亚硝胺”，忽视亚硝基酰胺类的特殊性。
忽略稳定性
假设亚硝基酰胺在药物中稳定存在，而实际可能已降解为无害产物。
一刀切策略
直接套用亚硝胺的AI限值，未考虑亚硝基酰胺的毒理学差异。
六、欧盟给出的部分亚硝酰胺/脲/胍的AI限值
表1亚硝酰胺/脲/胍限度一览表
七、总结：科学认知助力精准管控
亚硝胺与亚硝基酰胺/脲/胍虽同属N-亚硝基化合物，但致癌机制、稳定性及监管策略截然不同。正确区分二者是精准风险评估的核心。未来，随着监管指南的细化，制药行业需结合化合物特性，制定针对性的检测与管控方案，以保障用药安全。
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