双层片的特点和优势有利于克服单层片的缺点，但它们的配方和制备工艺比传统的单层片更复杂，面临诸多挑战，需要药物研发工作者付出更多努力，找到解决方案。

山东大学淄博生物医药研究院专注缓控释制剂和复杂制剂的立项与开发技术服务，目前团队已完成多个双层片剂的开发和申报，具有双层片处方工艺开发及产业化经验。

本文参考国外综述文献《The Challenges of Producing Bilayer Tablet:A Review》，梳理了双层片开发中面临的挑战及解决思路。

双层片开发中可能面临的挑战包括硬度不足、层序、层重比例、相邻层的弹性不匹配、第一层的压实力和层间的交叉污染等。如果这些因素不能得到适当控制，将对双层压缩压力、机械强度和各层重量控制等质量特性产生不利影响。因此，必须谨慎设计产品处方和工艺，以确保其稳健性。

物料特性

API和辅料的物理化学特性对双层片制备至关重要。物料特性如塑性、脆性和粘弹性对压缩过程有显著影响。配方中的每一层都必须具有足够的体积压缩能力和形成机械强度高、凝聚力强的固体的能力。在双层片压片过程中，优化颗粒的粒度分布、流动性和可压性非常重要，以确保对每一层重量的精确控制。压片时，避免两层间的交叉污染可通过选择粒度较粗的粉末来减少机器周围的混合波动。

剂量均匀性

剂量均匀性是片剂的重要质量属性，提高双层片剂的剂量均匀性可以从以下层面入手：

【工艺层面】

①通过粉碎、筛分等工艺使原料粒度均匀；

②优化混合时间，确保原辅料混合均匀；

③选择粒径和密度相近的辅料，减少分层风险；

④调整压片机速度，避免填料过快导致分层不均。

【设备层面】

定期维护、校准压片机，确保压力、速度等参数准确。

层间结合力控制

从设备的角度来看，粘合问题可以通过在第一层施加轻微的压紧力来解决，而从配方的角度，所有辅料和原料药的内在特征（晶型、振实密度、粒度分布等）应该从一开始就考虑在内。为第一层选择最佳辅料很重要，因为这样才能确保压实后的表面具有足够的孔隙率，从而使第二层具有足够的粘附力。

如使用合适的粘合剂，如HPMC、PVP等，增强层间物料的结合力；适当增加压力，但要避免过高导致硬度不均；在正式压片前进行预压，增强层间结合；使用适合双层片剂的压片机，确保压力均匀；优化模具形状设计，减少层间分离。

润滑剂

对于双层物料来说，为了实现两层之间更大的相互作用和强度，低润滑剂水平是必要的。作为产品开发过程的一部分，必须确定避免第一层粘附和粘连所需的润滑剂量。

在压片过程中，颗粒与模孔和冲头接触时，颗粒中的润滑剂在整个物料中扩散，或“涂覆”在颗粒表面，提供润滑并减少摩擦。润滑还可以减少颗粒间的粘附，这会影响包括片剂断裂力和溶解度在内的关键质量参数。

因此，通过将其添加到模孔和冲头而不是颗粒中来研究润滑剂对片剂关键质量特性的影响。这种方式被称为外部润滑，即在每个压缩周期中将润滑剂喷洒在模孔和冲头上，而不是添加到物料中，已被证明可以提高40%的压碎强度，而不会延长片剂崩解时间。使用扫描电子显微镜证实了片剂表面存在硬脂酸镁涂层。

压片压力

双层生产过程中最关键的参数是作用于第一层的压力的评估，这影响两层之间的界面强度和粘附力，从而影响片剂层之间的机械吸引力。因此，如果双层药物的第一层更具弹性，由此产生的整个系统的应力和张力将降低双层片强度，可能会导致双层片界面处两层之间的键合断裂，直接影响层的粘附。第一层的压力（通常在2-18KN范围内）的作用是压实粉末/颗粒物质，以减少体积，平滑第一层表面，并为沉积第二层创造空间。一般来说，较高的压力倾向于增加拉伸强度并减少表面粗糙度。平滑第一层的表面可能会通过限制相邻层之间的分子间粘附来增加分层。只有当第一层在低压力下压缩时，才能获得适当的键合，以便在片剂最终压缩时该层仍能与第二层相互作用。如果第一层被高压力压缩，键合将受到严重限制。

层比和层序

设计双层片时两层的重量并不总是相同的，它们的重量比会有显著差异。研究表明，在大多数情况下，第一层和第二层之间的比率可能是1:1、1:2，甚至在极少数情况下为1:3。

环境条件

在双层片的配方中，应考虑环境条件、温度和湿度（水分）等环境条件对双层片的紧实度有显著影响。由吸湿性材料制成的双层片会根据周围空气的相对湿度吸收/解吸水分到/出其孔隙结构中。此外，如果处方由淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲淀粉钠和胶体二氧化硅等组成，水分可以渗透到颗粒中。当颗粒吸收水分时会发生层膨胀。任何层尺寸的变化都会削弱层之间的接触，可能导致随时间依赖的分层。建议对材料进行预处理，以确保它们与制造区域空气中的水分含量达到平衡，并将素片包装在密封、防潮的泡罩中。

双层片在储存过程中的物理稳定性，也是产品开发过程中需要考虑的一个重要因素。对由塑料/脆性、脆性/塑料和脆性/脆性制成的双层片剂的强度进行了比较。在第一层使用MCC/第二层使用乳糖，以及第一层使用乳糖/第二层使用MCC制成的双层片，其片剂界面强度随着湿度的增加和储存时间的延长而降低，而那些使用乳糖/乳糖制成的片剂由于在储存过程中形成了固体桥，其片剂强度有所增加。

层重控制

为了确保双层片中活性药物成分的含量均匀性，物料应具有良好的流动性。不同供应商的双层片压片机都有其重量控制机制。现有的商业压片机提供了监测第一层重量和第二层双层重量的选项。

双层片压片机

对于从事双层片开发的工作者来说，市面上有多种双层压片机可供选择，包括Kilian、Oystar Manesty、Hata、Korsch、Courtoy、Fette、Kilian和Piccola。大多数双层压片机都配备了控制系统，可以自动评估压片机上的压力和冲头位移。在压片机设计和配件方面的进步使得压片机可以根据产品需求定制功能（初始层采样、密封进料器、预压缩辊、层应变计灵敏度和上冲最大穿透深度）。预压力、冲头速度、压实时间、停留时间和松弛都是需要考虑的因素。因此，压片机在双层片的生产中至关重要。

双层片特性

双层片的特性评估在早期制剂开发阶段至关重要。评估内容包括颗粒粒度分布、响应角度、显微镜观察、密度、可压缩性和吸湿能力等。通过对这些特性的分析，可以有效地识别问题并优化制剂，从而确保每一批次的产品一致性，并帮助开发出合适的生产工艺。双层片的分析、方法开发、验证和质量控制比单层片更复杂，因此也是一个更耗时的过程。

结论

双层片是一种广受关注的新型制剂，具有双层结构，可通过联合用药或调整释药速率来增强药效、减轻药物不良反应、提高患者依从性。通过对生产过程的精细控制和对各种参数的优化，能够实现理想的药物释放特性。随着制造技术的进步，双层片的制备不断取得新的突破，未来仍需克服一些技术挑战，以确保其质量稳定性。

参考文献：《The Challenges of Producing Bilayer Tablet:A Review》，Journal of Drug Delivery&Therapeutics.2021;11(4-S):171-175