从2009年开始，肺癌的治疗进入了一个全新的时代，带来了很多新的研究和新的治疗方案。

免疫治疗就是其中最关键的一种方案。

那么，什么叫免疫治疗？免疫治疗对肺癌的治疗效果到底怎么样？

可能有的病友会问：郑医生，使用增强免疫力的药物（比如免疫球蛋白、胸腺法新），是否就是免疫治疗呢？

并不是。

什么是免疫治疗？

那么到底什么才是肺癌的免疫治疗呢？我用下面这张图来表示。

从第一张图中可以看到，左边是肿瘤细胞，右边是T细胞，也就是我们的T淋巴细胞。

在肿瘤细胞表面有两个东西。一个是MHC，它是我们的主要组织相容性复合体。

简单而言，它是一个肿瘤的标志，也是肿瘤的一种个性化特征。

在T细胞表面有一个受体，如果把肿瘤上的MHC结合，就会激活其免疫功能，提前把肿瘤杀死。

但是，有一部分肿瘤非常狡猾。它们会通过一些特殊的方式欺骗T细胞，比如在自己的表面出现PD-L1高表达，这种表达使得它可以和T细胞上的PD-1相结合，从而发送出“别杀我”的虚假指令。

本来，T细胞是“警察”，它的任务是抓“坏蛋”。

这下可不妙了，警察不仅识别不出坏蛋，还把他们全部当作良民。

除此之外，肿瘤细胞还会做以下几件坏事：

1、分泌细胞因子（如TGF-β、IL-10），诱导调节性T细胞（Tregs）增殖，这类细胞专门抑制其他免疫细胞的活性。

2、通过代谢竞争（如大量消耗葡萄糖）导致肿瘤微环境缺氧、缺营养，使免疫细胞无法存活。

3、通过基因突变降低表面抗原表达，使免疫细胞难以识别其“异己”特征。

所有这些癌细胞欺骗、压制人体免疫系统的过程加在一起，就导致了“免疫逃逸”。

因此，免疫治疗中的一种方法，就是用PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗、阿替利珠单抗等）打破T细胞的PD-1和肿瘤细胞的PD-L1所搭建的桥接。让那些免疫逃逸的肿瘤细胞全部现形，从而达到阻断免疫逃逸的目的，以恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

除了PD-1/PD-L1抑制剂以外，免疫治疗还包括使用CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）等方法。

什么是CTLA-4？CTLA-4抑制剂的作用又是什么？

CTLA-4是一种蛋白质，它存在于T细胞的表面。它的作用有点像“刹车”，当CTLA-4被激活时，T细胞就会被“踩刹车”，变得不那么活跃。这种“刹车”机制是为了防止T细胞过度反应，伤害到身体的正常细胞。就像给警察戴上了“手铐”一样，让他们无法顺利工作。

而CTLA-4抑制剂的作用，就是“松开刹车”。它会阻止CTLA-4发挥作用，让T细胞能够更自由地去攻击癌细胞这样的“坏蛋”。也就是说，CTLA-4抑制剂的作用，就像是帮警察解开之前被偷偷戴上的“手铐”。

免疫治疗的效果

那么，肺癌的免疫治疗效果到底如何？

关于这一点，我想用三个研究分别从不同角度给大家讲解。

1、晚期肺癌一线化疗联合免疫

第一个研究是晚期肺癌的一线治疗。

最具代表性的研究就是KEYNOTE 189，刊载在《新英格兰医学杂志》上，针对非鳞非小细胞肺癌（主要是肺腺癌）患者开展。

2023年，在Journal of Clinical Oncology上首次披露了它的总生存率数据：在晚期非鳞非小细胞肺癌群体中一线采用帕博利珠单抗联合化疗，5年总生存率是19.4%，而单纯使用化疗的5年总生存率为11.3%，差异有统计学意义。

这个研究结果表明，晚期肺癌一线治疗采用化疗联合免疫效果更好。

2、局限期肺癌术后辅助免疫治疗

第二个研究是术后辅助免疫治疗的研究。肺癌做完手术以后，再做4次化疗，然后序贯免疫治疗。

最具代表性的研究是IMpower010研究。

2023年10月，在Annals of Oncology《肿瘤学年鉴》上首次披露了IMpower010的overall survival总生存数据。

从图中可以看到，在Ⅱ-Ⅲ期PD-L1表达大于1%的群体当中，4年总生存率以阿替利珠单抗进行维持治疗的是79.3%，而对照组只有70.9%。

在Ⅱ-ⅢA期PD-L1大于50%的优势群体当中，以阿替利珠单抗进行维持治疗的患者4年总生存率是85.2%，对照组仍然只有70.9%。

表明术后辅助免疫治疗对于总生存率是有获益的。

3、进展期肺癌术前新辅助免疫治疗

第三个研究是关于新辅助治疗，也就是在手术前进行的免疫治疗。 新辅助治疗（Neoadjuvant Therapy）是指在主要治疗手段（如手术或放疗）之前进行的抗肿瘤治疗。它的目的是通过化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗或免疫治疗等手段，缩小肿瘤体积、降低肿瘤分期，从而提高手术切除率或改善治疗效果。

代表性研究是Checkmate 816研究，2022年5月发表在《新英格兰医学杂志》上。

从上图中我们可以看到，这个研究采用的是event free survival无阳性事件生存率。

此处，阳性事件包括进展、复发或死亡事件。

也就是说，接受了纳武利尤单抗加化疗的新辅助治疗组没有发生进展/复发/死亡这类不良事件的总生存时间是31.6个月，而对照组只有20.8个月。

最终发现，在接受了化疗联合免疫治疗的新辅助治疗后做完手术的患者中，有24%的患者在切下来的肿瘤中未发现肿瘤细胞，而在单纯采用化疗方案的患者中，此比例仅为2.2%。

从以上研究结果可以看出：无论是晚期一线术后辅助免疫治疗，还是术后辅助免疫治疗，抑或是术前新辅助免疫治疗，都展现出了出色的治疗效果。

写在最后

随着我们对“免疫逃逸”机制研究的不断深入，研发出了越来越多的免疫抑制剂，免疫治疗也开始渗透进肺癌治疗的各个阶段。

免疫治疗的发展，正如一场科学与癌细胞的“终极博弈”。

虽然癌细胞懂得用“免疫逃逸”营造出“似友非敌”的假象，让我们感受到“道高一尺，魔高一丈”的沮丧。但邪不压正，人类仍能研发出各种免疫检查点抑制剂，并以此为剑，刺破其狡猾的伪装。

目前，这场博弈尚未结束，但越来越多患者从“无药可医”走向“长期带瘤生存”，已能彰显免疫治疗打开肺癌治疗新局面的强大力量。

未来，相信随着人类对肿瘤免疫“攻防策略”的进一步破译，这场较量也终将迎来“以正胜邪”的曙光。我们拭目以待。