来源:《科学》(2024)

麻省理工学院(MIT)和密歇根大学(University of Michigan)的研究人员发现了一种驱动化学反应的新方法，这种化学反应可以产生多种具有理想药用特性的化合物。

这些化合物被称为氮杂环，其特征是包含氮的四元环。传统上，氮杂环比五元含氮环更难合成，而五元含氮环存在于许多fda批准的药物中。

研究人员用来制造氮杂啶的反应是由光催化剂驱动的，光催化剂将分子从它们的基能状态激发出来。利用他们开发的计算模型，研究人员能够预测在这种催化作用下，哪些化合物可以相互反应形成氮杂苷。

麻省理工学院化学和化学工程副教授希瑟·库利克说:“展望未来，人们可以预先筛选化合物，而不是使用试错过程，事先知道哪些底物起作用，哪些不起作用。”

库利克和密歇根大学的化学教授科琳娜·辛德勒(Corinna Schindler)是这项研究的资深作者，该研究发表在今天的《科学》杂志上。Emily Wearing是密歇根大学最近的一名研究生，她是这篇论文的主要作者。其他作者包括密歇根大学博士后叶宇成，麻省理工学院研究生Gianmarco Terrones，密歇根大学研究生Seren Parikh和麻省理工学院博士后Ilia kevishvili。

Light-driven合成

许多自然产生的分子，包括维生素、核酸、酶和激素，都含有五元含氮环，也被称为氮杂环。这些环也存在于超过一半的fda批准的小分子药物中，包括许多抗生素和抗癌药物。

在自然界中很少发现的四元氮杂环，也具有作为药物化合物的潜力。然而，只有包括青霉素在内的少数现有药物含有四元杂环，部分原因是这些四元环比五元杂环更难合成。

近年来，Schindler的实验室一直致力于利用光驱动两种前体(烯烃和肟)的反应来合成氮杂啶。这些反应需要光催化剂，光催化剂吸收光并将能量传递给反应物，使它们能够相互反应。

“催化剂可以将能量转移到另一个分子上，使分子进入激发态，使它们更具活性。这是人们开始使用的一种工具，可以使某些通常不会发生的反应发生，”库利克说。

Schindler的实验室发现，虽然这个反应有时很有效，但有时却不能，这取决于使用的反应物。库利克是开发化学反应计算方法建模的专家，他们请来库利克帮助他们预测这些反应何时会发生。

两个实验室假设，特定的烯烃和肟是否会在光催化反应中一起反应取决于前沿轨道能量匹配的性质。围绕原子核的电子存在于轨道中，量子力学可以用来预测这些轨道的形状和能量。对于化学反应来说，最重要的电子是那些位于最外层、能量最高(“前沿”)轨道上的电子，它们可以与其他分子发生反应。

库利克和她的学生使用密度泛函理论，使用Schrödinger方程来预测电子可能在哪里以及它们有多少能量，来计算这些最外层电子的轨道能量。

这些能级也会受到分子上其他原子团的影响，这些原子团会改变最外层轨道上电子的性质。

一旦计算出这些能级，研究人员就可以识别出当光催化剂将它们激发到激发态时具有相似能级的反应物。当烯烃和肟的激发态紧密匹配时，将反应推进到过渡态所需的能量就更少——在过渡态上，反应有足够的能量继续生成产物。

准确的预测

在计算了16种不同的烯烃和9种肟的前沿轨道能量后，研究人员使用他们的计算模型来预测18种不同的烯烃-肟对是否会一起反应形成氮杂啶。有了计算在手，这些预测可以在几秒钟内做出。

研究人员还模拟了一个影响反应总产率的因素:一种测量肟中碳原子参与化学反应的可能性的方法。

该模型的预测表明，这18种反应中的一些不会发生，或者不会产生足够高的产率。然而，这项研究也表明，相当数量的反应被正确地预测起作用。

“根据我们的模型，氮杂苷合成的底物范围比人们以前认为的要广泛得多。人们并不真的认为所有这些都是可以获得的，”库利克说。

在他们计算研究的27种组合中，研究人员通过实验测试了18种反应，他们发现他们的大多数预测都是准确的。在他们合成的化合物中，有两种目前已获fda批准的药物化合物的衍生物:抗抑郁药阿莫沙平(amoxapine)和用于治疗关节炎的止痛药吲哚美辛(indomethacin)。

库利克说，这种计算方法可以帮助制药公司在花费大量资金开发一种可能不起作用的合成方法之前，预测分子将在一起反应形成潜在有用的化合物。她和Schindler还在继续合作研究其他种类的新合成，包括形成具有三元环的化合物。

库利克说:“使用光催化剂激发底物是一个非常活跃和热门的发展领域，因为人们已经用尽了在基态或自由基化学下所能做的事情。”“我认为这种方法将有更多的应用，可以制造通常被认为非常具有挑战性的分子。”