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ADAURA研究OS数据亮相ASCO，早期肺癌术后患者迎来新希望。
外科手术在早中期肺癌的治疗中具有重要价值，但是对于早中期可切除的肺癌，即使已经进行手术切除，仍有少部分患者存在复发风险。术后辅助治疗是进一步提高手术患者生存获益的有效手段，化疗、靶向治疗等均在辅助治疗领域进行了一系列探索，其中最值得一提的当属靶向治疗的相关探索。靶向药物中，EGFR-TKI率先在肺癌术后辅助治疗领域中开展临床研究，其中探索三代EGFR-TKI奥希替尼辅助治疗疗效的ADAURA研究证实，经奥希替尼治疗的患者其无病生存期（DFS）获益显著。
在肺癌相关临床研究中，总生存期（OS）一直是大型随机对照研究的重要研究重点，在辅助治疗领域亦是如此。但由于达到OS所花时间通常较久，因此很多辅助治疗研究采用DFS作为重要的替代终点，但最终目的仍是转化为OS获益，为患者带来长期生存甚至实现临床治愈。ADAURA研究的OS已经取得阳性结果，其具体数据即将在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会重磅公布，值得期待！
肺癌辅助治疗临床研究机遇与挑战并存
在前靶向治疗时代，针对部分存在术后高危因素的ⅠB期患者以及Ⅱ期和ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者（参考AJCC第八版分期），辅助化疗在很长一段时间内占据着标准治疗的地位。LACE荟萃分析显示，辅助化疗将Ⅱ-Ⅲ期肺癌术后患者的5年生存率提高了5.4%，但总体情况仍不尽人意[1]。
随着IPASS等一系列临床研究的开展，EGFR-TKI在EGFR敏感突变晚期NSCLC患者中的优势已经毋庸置疑，随之而来的就是将其前移至术后辅助治疗领域，期望更早为患者带来生存获益，提高治愈率、改善预后。
ADJUVANT研究是第一个标志性研究，针对完全切除的Ⅱ-ⅢA期（N1-N2）的、伴有EGFR突变的NSCLC患者，评估吉非替尼对比长春瑞滨联合顺铂（VP）化疗的疗效和安全性，研究达到了主要终点，但该研究最终并未得到OS获益[2]。
开放标签的Ⅱ期研究EVAN是第一个获得OS获益的辅助靶向研究，纳入完全切除（R0）术后的ⅢA期EGFR突变NSCLC患者，1:1随机分组，术后予以厄洛替尼对比VP化疗，结果显示，与化疗相比，厄洛替尼提高了2年DFS率（81.4% vs 44.6%，P=0.0054）[3]，并改善患者的OS（84.2个月 vs 61.1个月，HR=0.318）和5年OS率（84.8% vs 51.1%）[4]，为患者带来了明显的生存延长。但该研究也存在一定局限性，仅为Ⅱ期研究，且仅覆盖ⅢA期NSCLC患者，未来可能需要纳入更多分期患者，开展更大型Ⅲ期临床研究继续探索。
另外，EVIDENCE研究是国内首个NSCLC术后辅助治疗领域的注册临床研究，对比了埃克替尼与化疗在Ⅱ-ⅢA期伴EGFR突变NSCLC完全切除术后辅助治疗的疗效和安全性，结果显示，埃克替尼组中位DFS为47.0个月，化疗组中位DFS为22.1个月（HR=0.36），两组3年DFS率分别为63.9%和32.5%；安全性方面，埃克替尼组不良反应发生率明显低于化疗组[5]。这提示，埃克替尼用于EGFR敏感突变的NSCLC患者术后辅助治疗的疗效明显优于标准辅助化疗，且安全性更优。但该研究的OS尚未成熟，仍需等待更多研究结果。
从上述肺癌术后辅助治疗相关研究可看出，辅助化疗能为患者带来的获益有限，辅助靶向治疗虽能为EGFR突变NSCLC患者带来客观的生存获益，但一代EGFR-TKI仍存在诸多局限，如DFS获益有限、OS获益循证证据不足、分期覆盖不全等。
ADAURA研究OS具体数据即将重磅公布
ADAURA研究是一项全球性、双盲、随机对照的Ⅲ期临床研究，探索了三代EGFR-TKI奥希替尼作为术后辅助治疗在ⅠB-ⅢA期EGFR突变（19del/L858R）、完全切除（R0切除）术后的NSCLC患者中的疗效和安全性。
2020年，该研究（随访近两年）主要分析结果显示，奥希替尼降低Ⅱ-ⅢA期患者疾病进展或死亡风险83%（HR=0.17，P＜0.001），降低ⅠB-ⅢA期患者疾病或死亡风险80%（HR=0.20，P＜0.001）[6]。
图1. ADAURA研究主要分析结果[6]
2022年，欧洲内科肿瘤学会（ESMO）重磅公布了随访近4年的DFS探索性结果，在Ⅱ-ⅢA期人群和ⅠB-ⅢA期人群中，奥希替尼组的中位DFS均长达65.8个月，接近5年半，相对安慰剂具有压倒性优势。且奥希替尼分别使Ⅱ-ⅢA期人群疾病复发或死亡风险降低77%（HR=0.23）和使ⅠB-ⅢA期人群疾病复发或死亡风险降低73%（HR=0.27）[7]。
图2. ADAURA研究DFS结果[7]
ADAURA研究在既往辅助靶向治疗相关研究的局限上进行相应补足，且针对不同的研究终点和人群，奥希替尼实现了全面获益。近期，ADAURA研究宣布OS获得阳性结果，确认DFS获益转化为了OS获益，期待其具体数据在今年ASCO大会上惊艳亮相，为术后辅助治疗患者带来新的、高效治疗选择，使更多患者有机会实现临床治愈，提高生存，改善预后。
DFS、OS的双重获益将成为未来辅助治疗研究新方向
在辅助治疗临床研究中，OS具有重要价值。ADAURA研究扩大了病理分期、针对三代EGFR-TKI奥希替尼开展大型Ⅲ期临床研究，不仅获得了显著的DFS获益，更重要的是OS达到阳性结果，将为患者带来切实的生存获益。
未来肺癌的辅助治疗相关临床研究仍需重视OS结果，而可作为重要的替代研究终点的DFS同样不可忽视，实现DFS和OS的双重获益，将助力提高肺癌术后患者的治愈率，进而实现肺癌整体人群生存获益的提升。
专家寄语徐世东教授：ADAURA研究相对以往辅助治疗研究扩大了病理分期，并且是针对三代EGFR-TKI奥希替尼开展的大型Ⅲ期临床研究，这是一次新的尝试，也是一次成功的尝试，在DFS获得压倒性优势之后，非常高兴OS也获得了阳性结果，期待未来有更多“ADAURA模式”的临床研究涌现，为早中期肺癌患者提高治愈率，延长生存、改善预后。
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参考文献
[1] Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV，et al., Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE collaborative group, J. Clin. Oncol. 26 (21) (2008) 3552–3559.
[2] YL Wu, et al. CTONG1104: Adjuvant gefitinib versus chemotherapy for resected N1-N2 NSCLC with EGFR mutation—Final overall survival analysis of the randomized phase III trial. 2020 ASCO. Abstract 9005.
[3] Yue DS, Xu SD, Wang Q, et al. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage ⅢA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet Respir Med, 2018, 6(11):863-873.
[4] Yue DS, Xu SD, Wang Q, et al. Updated overall survival (OS) and exploratory analysis from the randomized, phase Ⅱ EVAN study of erlotinib (E) versus vinorelbine plus cisplatin (NP) as adjuvant therapy in Chinese patients with stage ⅢA EGFR+ NSCLC. [EB/OL]. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 8520).
[5] ZHOU C,HE J,SU C,et al.Icotinib versus Chemotherapy as Adjuvant Treatment for Stage II–IIIA EGFR-Mutant NSCLC(EVIDENCE):A Randomized,Open-Label,Phase 3 Study[J].J Thorac Oncol.2021;16(3):S232-233.
[6] Wu,Tsuboi et al.N Engl J Med 2020;383:1711–1723.
[7] Tsuboi M,et al.Osimertinib as adjuvant therapy in patients(pts)with resected EGFR-mutated(EGFRm)stage IB–IIIA non-small cell lung cancer(NSCLC):updated results from ADAURA.2022 ESMO,LBA 47.
本文的采访/撰稿/发布由阿斯利康提供支持
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审批编号：CN-114553 过期日期：2023-6-30
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