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DESTINY-Breast04研究的详细安全性数据重磅公布，进一步证实了T-DXd的安全性可控可管理。
2023年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）已于当地时间5月11-13日在德国柏林国际展览中心盛大举行。近年来，HER2低表达已经成为乳腺癌领域关注的热点话题，DESTINY-Breast04研究作为首个针对HER2低表达人群进行的Ⅲ期临床试验，其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双阳性结果已经开启了德曲妥珠单抗（T-DXd）作为HER2低表达晚期乳腺癌靶向治疗新标准的先河。在临床实践中，除了生存获益之外，治疗的耐受性和安全性也是临床决策的重要考虑因素。本次ESMO BC大会中，DESTINY-Breast04研究披露了详细安全性数据以及间质性肺疾病（ILD）管理指南更新内容（摘要号：185O）[1]。其结果表明，T-DXd组治疗后出现的不良事件（TEAEs）的暴露校正发生率（EAIRs）在所有总体参数中都低于化疗组，大多数TEAEs发生在初始治疗周期内，且持续时间较短；绝大部分与T-DXd相关的ILD级别较低，且随时间推移而恢复，大多数患者恢复后可继续安全使用T-DXd治疗。这些研究数据进一步证实T-DXd可控可管理的安全性特征，将为T-DXd在HER2低表达人群的应用提供更丰富的决策依据。医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授对该研究成果进行深入解读，并将相关内容梳理如下，以飨读者。
DESTINY-Breast04（NCT03734029）研究旨在头对头对比T-DXd与研究者选择的方案（TPC）治疗既往转移性疾病阶段接受过1或2线化疗、HER2低表达晚期乳腺癌的疗效和安全性。结果显示，截至2022年1月11日，与TPC组相比，T-DXd组的PFS和OS均具有统计学意义和临床意义的改善，且总体安全性可控[2]。
在HR阳性队列中，T-DXd组的中位PFS相较于TPC组延长4.7个月（10.1个月 vs 5.4个月；HR=0.51，P<0.001），OS延长了6.4个月（23.9个月 vs 17.5个月；HR=0.64，P=0.003）。
在总人群中，T-DXd组相较于TPC组显著改善中位PFS（9.9个月 vs 5.1个月；HR=0.5，P<0.0001）和OS（23.4个月 vs 16.8个月，HR=0.64，P=0.0010）。
亚组分析显示，T-DXd在所有亚组（包括HER2 IHC状态和既往CDK4/6抑制剂使用情况）均取得一致的获益。
DESTINY-Breast04研究是乳腺癌治疗史中首个针对HER2低表达晚期患者并且取得了阳性结果的Ⅲ期临床试验，具有里程碑意义。不仅打破了既往乳腺癌抗HER2治疗的二元格局，大幅拓宽乳腺癌抗HER2治疗的获益人群；还意味着T-DXd将为HER2低表达晚期乳腺癌患者人群带来新的靶向治疗标准。
突破性的临床获益与T-DXd的独特药物设计和作用机制密切相关。T-DXd由新型DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd、人源化抗HER2 lgG1抗体和可裂解的四肽连接子组成。首先，载药DXd活性较高且在血液中高度稳定，作用机制也有别于乳腺癌以往常用的蒽环类、紫杉类药物，从而减少了交叉耐药。其次，T-DXd采用优化的连接子，既能在血液中保持稳定降低脱靶毒性，又能被溶酶体蛋白酶特异性剪切实现载药的高效释放。第三，T-DXd的药物抗体比高达8:1，并且，每个抗体连接的细胞毒药物数量稳定，均一性极高。第四，可裂解的连接子、具有膜渗透性和高活性的载药以及高达8的药物抗体比（DAR）使得T-DXd具有强效的旁观者效应，对靶细胞周围HER2低表达甚至零表达的肿瘤细胞也能产生杀伤作用[3,4]。基于独特的作用机制，T-DXd在HER2阳性及HER2低表达人群中均发挥了强效抗肿瘤作用。
得益于DESTINY-Breast04研究的突破性获益，T-DXd已经获得FDA批准用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过化疗，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌。NCCN、ASCO、《人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌临床诊疗共识（2022版）》、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2022精要版）》、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》以及《靶向HER2乳腺癌诊疗中国专家共识2023版》[5-10]等多部国内外权威指南也相继推荐T-DXd用于HER2低表达晚期乳腺癌的治疗，为临床使用T-DXd提供了及时、可靠的治疗指导。
多维度安全性评估，DESTINY-Breast04研究详细安全性数据公布本次ESMO BC大会进一步报道了DESTINY-Breast04研究的详细安全性分析结果。对总体和特定TEAEs的EAIRs进行分析，并描述了特定TEAEs的至首次事件发生时间（TTO）和首次事件持续时间（DUR），还针对年龄（<65岁vs ≥65岁）进行了分层分析。此外，还公布了ILD剂量中断后恢复用药的详细数据以及更新的ILD管理指南。
01T-DXd组的EAIRs低于TPC组截至2022年1月11日，T-DXd组和TPC组的中位治疗持续时间分别为8.2个月和3.5个月，每患者年药物暴露量分别为283.55和63.59。T-DXd组的任何级别（1.30 vs 2.66）、≥3级（0.69 vs 1.82）、任何级别严重（0.36 vs 0.68）、≥3级严重（0.28 vs 0.49）、导致剂量减少（0.30 vs 1.04）、与停药相关（0.21 vs 0.22）以及与剂量中断相关（0.50 vs 1.13）TEAEs的每患者年EAIRs均低于TPC组。
两组中发生率≥10%的特定TEAEs中，T-DXd组中恶心（0.99 vs 0.82）、呕吐（0.53 vs 0.36）、血小板减少（0.34 vs 0.25）和ILD（0.16 vs 0.02）的每患者年EAIRs高于TPC组，而贫血（0.5 vs 0.75）、中性粒细胞减少（0.44 vs 1.42）、脱发（0.52 vs 0.90）和疲乏（0.70 vs 1.31）的每患者年EAIRs低于TPC组。
图1. EAIRs结果
图2. 发生率≥10%特定TEAEs的EAIRs结果
02胃肠道和血液学首次TEAEs通常出现在治疗的第一个周期，T-DXd组发生风险随用药时间而降低胃肠道和血液学TEAEs的中位TTO通常出现在治疗的第一个周期内。胃肠道TEAEs的中位DUR为3~10天，而血液学TEAEs的中位DUR为8~34天。接受T-DXd治疗的患者中任何级别ILD的中位TTO和中位DUR分别为129天和47天。
图3. 发生率≥10%特定TEAEs的TTO和DUR
两组中特定TEAEs在初始治疗周期内的发生风险更高，并且这些风险随用药时间推移而降低。T-DXd组在初始治疗周期内发生恶心、呕吐的风险较高；而TPC组在初始治疗周期内发生中性粒细胞减少的风险较高。
图4. 特定TEAEs在不同治疗周期的发生率
03T-DXd组血液学毒性发生率更低，G-CSF使用频率更低与TPC组相比，T-DXd组中任何级别治疗相关的中性粒细胞减少（12.9% vs 18.0%）和粒缺性发热（0.3% vs 2.9%）的发生率更低，并且，中性粒细胞减少和粒缺性发热导致的治疗中断和剂量降低的次数更少。另外，T-DXd组中性粒细胞减少/粒缺性发热发生后28天内接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗的频率低于TPC组（6.7% vs 19.8%）。这些数据表明T-DXd导致的中性粒细胞减少可通过常规临床实践、剂量调整和使用支持性药物进行管理。
图5. 血液学毒性结果
04恶心/呕吐发生率、止吐剂预防性用药情况以及恶心/呕吐消退情况DXd组与TPC组的恶心/呕吐事件发生率分别为79.5%和35.5%，T-DXd组患者接受止吐预防治疗的比例（50.9%）高于TPC组患者的比例（37.2%）；T-DXd组和TPC组分别有92.3%和68.8%患者的恶心/呕吐事件消退。针对恶心/呕吐，推荐临床应用预防性止吐剂。
图6. 恶心/呕吐结果
05≥65岁患者中≥3级和导致停药的TEAEs更为常见，但年龄不影响T-DXd组的PFS获益<65岁和≥65岁患者之间任何级别药物相关TEAEs的发生率一致。在T-DXd组中，≥65岁患者中≥3级和导致停药的TEAEs发生率均高于<65岁患者，与停药相关的最常见TEAEs为ILD/肺炎。
值得注意的是，在所有患者中，无论年龄如何，T-DXd组的中位PFS均优于TPC组：
<65岁的患者中，T-DXd vs TPC：9.8个月 vs 4.6个月（HR=0.47，95%CI 0.37-0.61）；
≥65岁的患者中，T-DXd vs TPC：11.4个月 vs 6.2个月（HR=0.57，95%CI 0.36-0.89）。
图7. 按年龄分层分析TEAEs及PFS结果
06ILD发生率、消退情况以及再治疗情况T-DXd组中有45例患者（12.1%）发生了治疗相关的ILD，但大多数与T-DXd相关的ILD事件级别较低，且随时间推移而消退，数据截止时31例患者（68.9%）已消退、正在消退或已消退伴后遗症。在13例1级ILD患者中，有6例患者恢复后接受了T-DXd再治疗，其中1例患者因不良事件停药；2例患者因疾病进展停药；3例患者在数据截止时仍接受T-DXd治疗。ILD仍然是重要的已确定风险的不良事件，强烈建议遵循指南规范ILD管理。
图8. 治疗相关的ILD结果
图9. T-DXd相关的最新ILD管理指南
专家点评安全性和耐受性是肿瘤晚期患者治疗决策的重要考量因素。总的来说，T-DXd在安全性方面是令人放心的治疗选择，不良反应可防可控。此次ESMO BC公布的详细安全性数据，多维度评估了T-DXd的安全性特征，进一步强化了T-DXd相对于TPC在HER2低表达晚期乳腺癌中既定的有利获益/风险特征，为T-DXd在HER2低表达人群的应用提供更丰富的决策依据。
在临床研究中，通常使用不良事件的绝对发生率来评价各治疗组的安全性。然而，DESTINY-Breast04研究中，T-DXd组的中位治疗持续时间达到了TPC组的2.3倍（8.2 vs 3.5个月），每患者年药物暴露量是TPC组的4.5倍（283.55 vs 63.69），均存在较大差异，需要通过校正暴露时间才能客观反映两组的安全性差异。T-DXd组的≥3级、剂量降低以及剂量中断的TEAEs绝对发生率低于TPC组，暴露校正后的发生率比TPC组更低；严重（27.8% vs 25%）以及停止治疗（15.1% vs 7.0%）的TEAEs绝对发生率高于TPC组，但暴露校正后的发生率较TPC组更低。与TPC组相比，T-DXd组贫血、中性粒细胞减少症、脱发和疲乏的EAIRs较低，而恶心、呕吐、血小板减少症和ILD的EAIRs较高。由此可见，从暴露校正的角度来看，T-DXd的大部分安全性指标甚至优于TPC，耐受性良好。
另外，本次公布的安全性结果显示，大多数与T-DXd相关的ILD事件级别较低，且随时间推移而恢复。值得强调的是，本次大会中还公布了发生ILD后再次使用T-DXd的相关数据，多数患者ILD恢复后可继续安全使用T-DXd进行治疗。回顾DESTINY-Breast系列研究发现[2,11,12]，T-DXd在HER2低表达人群中的ILD发生率与既往HER2阳性患者中报道的一致。这些研究结果进一步证实了T-DXd治疗相关ILD可防可控。另外，本次大会中还更新了T-DXd治疗相关ILD管理指南，为临床应用T-DXd提供有力参考依据。
值得一提的是，在2022年的ESMO大会已经公布了DESTINY-Breast04研究的患者报告结局（PRO），结果显示，对于所有预先指定的PRO变量，除了恶心/呕吐外，T-DXd组的至明确恶化时间（TDD）较TPC组更长。研究结果表明T-DXd可有效延迟HER2低表达晚期乳腺癌患者的生活质量恶化，反映出T-DXd相比TPC具有更好的疗效改善和治疗耐受性。
由此看来，不管是2022 年ESMO大会公布的PRO分析数据，还是本次ESMO BC公布的详细安全性数据，都共同揭示了DESTINY-Breast04研究中，T-DXd治疗HER2低表达晚期乳腺癌的良好安全性特征。并且，随着时间的推移，研究者对T-DXd治疗相关ILD事件的认知度不断提高，对其管理经验也愈加丰富，同时相关指南/共识也逐渐在完善，其发生率和严重程度呈现下降趋势。
DESTINY-Breast04研究的出色疗效，使得T-DXd成为HER2低表达晚期乳腺癌的治疗新标准，同时作为针对HER2低表达晚期乳腺癌的全球首项Ⅲ期临床试验，其阳性结果为HER2低表达患者的精准治疗提供了高质量的循证医学证据。2022年8月，T-DXd用于HER2低表达晚期乳腺癌的上市申请已经被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式受理，得益于国家对创新药的加速审批政策，国内上市指日可待。期待T-DXd早日开启中国HER2低表达人群的抗体药物偶联物（ADC）治疗时代。
专家简介
张剑 教授
复旦大学附属肿瘤医院
一期临床研究病房行政主任、主任医师
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会 副召集人
长江学术带乳腺联盟 YBCSG 主委
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会 副主委
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会 副主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主委
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会 副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常委
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会 常委
CSCO青年专家委员会 常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编
《Translational Breast Cancer Research》、《Gland Surgery》编委
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）
参考文献
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[2]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.
[3]Nakada T, Sugihara K, Jikoh T, et al. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2019;67(3):173-185.
[4]Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, et al. DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res. 2016 Oct 15;22(20):5097-5108.
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[8]人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌临床诊疗共识(2022版)
[9]中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）
[10]靶向HER2乳腺癌诊疗中国专家共识2023版
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[13]Ueno NT, Jacot W, Yamashita T, et al. Patient-Reported Outcomes(PROs) From DESTINY-Breast04 a Randomized Phase 3 Study of Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) vs Treatment of Physician’s Choice in Patient With HER2-Low Metastatic Breast Cancer. 2022 ESMO. Abstract: 217O
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