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遵循权威指南推荐，为EGFR突变晚期NSCLC患者制定最佳诊疗方案。
EGFR突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因之一，在我国肺腺癌患者中的发生率约为50%[1]。随着EGFR靶向治疗不断取得突破，EGFR突变晚期NSCLC患者患者的生存时间得到了显著的延长。因此，精准诊断EGFR突变患者并及时给予恰当的治疗，对于实现肺癌慢病化管理至关重要。
在近日召开的2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会上，2023版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》重磅发布。从诊断到治疗，新版指南都进行了诸多更新。本文特对新版指南中EGFR突变晚期NSCLC分子分型及治疗推荐要点进行汇总及整理。
EGFR突变精准检测
在2023版CSCO NSCLC指南分子分型部分，对于不可手术III期及IV期NSCLC，BRAF V600突变、NTRK融合基因两种少见靶点检测由II级推荐“上调”至I级推荐，但关于EGFR突变检测的推荐与2022版指南保持一致[2]。
2023版CSCO指南I级推荐，对于不可手术III期及IV期NSCLC，病理学诊断后尽可能保留组织标本进行分子检测，根据分子分型指导治疗[2]。指南指出，EGFR突变应在患者诊断为晚期NSCLC时进行[2]。其中非鳞癌组织标本EGFR检测获得I级推荐；不吸烟、经小标本活检诊断鳞癌或混合腺癌成分的患者EGFR检测获得II级推荐[2]。EGFR检测应涵盖EGFR 18、19、20、21外显子[2]。
在标本选择上，指南指出，利用组织标本进行EGFR突变检测是首选的策略[2]。当肿瘤标本无法获取或量少无法检测时，可采用外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）进行EGFR突变检测（I级推荐）。原发肿瘤和转移灶都适用于分子检测[2]。
EGFR检测方法包括ARMS法、Super ARMS法、cobas、微滴式数字PCR（ddPCR）和二代测序（NGS）法[2]。尤其在标本量有限的情况下，可采用经过验证的检测方法同时检测多个驱动基因，如多基因同时检测的PCR技术或NGS等[2]。
另外，对于一/二代EGFR-TKIs耐药患者，I级推荐再次活检行EGFR T790M检测，不能获取标本时，可行ctDNA检测[2]。
EGFR突变晚期NSCLC精准治疗
IV期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗
2023版CSCO NSCLC指南中，对于IV期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗，三代TKIs奥希替尼和伏美替尼，二代TKIs阿法替尼和达可替尼，以及一代TKIs吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼均维持I级推荐；同时新增三代TKIs“伏美替尼”作为I级推荐[2]。
其中，伏美替尼获得新版CSCO指南推荐主要是基于FURLONG研究结果。FURLONG研究是一项在中国55家医院进行的随机、双盲、双模拟、多中心、III期临床研究，旨在比较伏美替尼和吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，伏美替尼和吉非替尼的中位无进展生存期（mPFS）分别为20.8个月 vs 11.1个月（HR=0.44）[3]。
需要指出的是，与CSCO指南不同，2023年V2版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中，对于EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗，三代EGFR-TKI奥希替尼获得优选推荐，而厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、达可替尼为其他推荐[4]。
奥希替尼获得CSCO指南I级推荐及NCCN指南优选推荐主要是基于FLAURA研究结果[5-7]。FLAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机Ⅲ期临床试验，旨在探索奥希替尼对比一代EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼）一线治疗EGFRm的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。FLAURA研究结果显示，与一代EGFR-TKI组相比，奥希替尼组患者的mPFS显著延长（18.9个月 vs 10.2个月，HR=0.46）[5]；奥希替尼组的中枢神经系统（CNS）mPFS也有显著获益（未达到 vs 13.9个月，HR=0.48）[6]。此外，奥希替尼组患者的中位总生存期（mOS）为38.6个月，相比一代EGFR-TKI组延长6.8个月，降低死亡风险20%（HR=0.80）[7]。
IV期EGFR敏感突变NSCLC耐药后治疗
2023版CSCO NSCLC指南中，对于IV期EGFR敏感突变NSCLC耐药后治疗没有更新。若为寡进展或CNS进展，I级推荐原EGFR-TKI治疗+局部治疗[2]。若为广泛进展，一/二代TKI一线治疗失败再次活检T790M阳性者，I级推荐使用奥希替尼或阿美替尼或伏美替尼治疗；再次活检T790M阴性者或者单带TKI治疗失败者，I级推荐含铂双药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌）[2]。
IV期EGFR 20外显子插入突变后线治疗
对于IV期EGFR 20外显子插入突变后线治疗，2023版CSCO NSCLC指南新增了莫博赛替尼作为I级推荐[2]。莫博赛替尼治疗EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者的I/II期临床试验，在全球范围内纳入114例此前接受过铂类化疗的患者。研究结果显示，独立评审委员会（IRC）评估的ORR为28%，中位缓解持续时间（DoR）为15.8个月，mPFS为7.3个月，mOS为24个月，且安全性可控[8]。
小结对于EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，随着多种新药成功研发及上市，临床治疗选择日益丰富，目前国内的EGFR-TKIs已经呈现“三代同堂”的局面。对此，临床医生应遵循国内外肺癌领域权威指南推荐，综合循证医学证据、临床需求、治疗费用等，为患者个体化制定合适的全程管理策略，从而确保患者最大程度获益。另外，针对少见的EGFR 20外显子插入突变NSCLC后线治疗，目前也已经有针对性靶向药物可用，未来期待随着更多研究的开展，使精准靶向治疗的时机不断前移，从而惠及更多患者。参考文献
[1]曾蕾, 杨凯旋. 晚期非小细胞肺癌的靶向治疗进展[J]. 华西医学,2021,36(01):102-109.
[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2023.
[3]Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2022;10(11):1019-1028.
[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer. Version 2. 2023.
[5]Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.
[6]Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 Aug 28:JCO2018783118.
[7]Ramalingam, S.S., J. Vansteenkiste, D. Planchard, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med, 2020. 382(1): p. 41-50.
[8]Zhou C, Ramalingam SS, Kim TM, et al. Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021;7(12):e214761.
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审批编号：CN-114308 有效期至：2023-8-11
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