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指南推荐，医保护航，惠及更多NSCLC患者。

随着肺癌诊疗技术的日新月异及基因检测技术的蓬勃发展，肺癌靶向治疗已经取得了长足的进步。“钻石突变”ALK一直是肺癌领域研究的热点，CROWN研究奠定了洛拉替尼在ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中的地位，独特的大环酰胺结构为洛拉替尼带来了更强的抗肿瘤活性、治疗耐药的能力以及血脑屏障穿透能力，为患者提供更优的治疗选择，改写了ALK阳性晚期NSCLC患者的诊疗格局。2023年1月，洛拉替尼纳入了新版国家医保药品目录，在疗效与安全性得到保障的同时更兼具了药物可及性，为患者极大减轻了治疗负担，真正惠及到中国肺癌临床患者。在今年《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》（以下简称《CSCO指南》）更新中，也将洛拉替尼一线治疗推荐级别由Ⅲ级推荐升为Ⅰ级推荐[1]。为了更加详细地了解洛拉替尼的多方位优势及临床应用情况，促进ALK阳性晚期NSCLC的规范化诊疗，提高中国肺癌诊疗水平的提升，医学界诚特别邀请蚌埠医学院第一附属医院陈余清教授分享个人学术见解及心得体会。三代TKI洛拉替尼焕新ALK“三代同堂”局面

“晚期患者的治愈可能性很小，但我们努力把它变为‘慢性病’，既是学界和患者的共同心愿，也是我们的努力目标。”

洛拉替尼打开了我国ALK-TKI“三代同堂”的局面，基于CROWN研究的惊艳数据，2022年在国内获批上市并纳入《CSCO指南》[2]推荐。在今年《CSCO指南》[1]更新中，其推荐级别由“一线治疗Ⅲ级推荐”提升为“一线治疗Ⅰ级推荐”。

CROWN研究[3]是一项随机、开放标签、Ⅲ期的多中心临床研究，比较了洛拉替尼和克唑替尼用于既往未经转移性疾病全身治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究结果提示：

中位随访36.7个月时，洛拉替尼组无进展生存期（PFS）仍未达到，克唑替尼组的中位PFS为9.3个月，两组36个月的PFS率分别为63.5%和18.9%（HR=0.27）（图1）。盲态独立中心评审委员会（BICR）评估的客观缓解率（ORR）分别为77.2%和58.5%。

图1 CROWN研究ITT人群mPFS生存曲线

在基线存在可测量脑转移病灶患者中：洛拉替尼组颅内客观缓解率（IC-ORR）达83.3%，颅内完全缓解率高达72.2%；洛拉替尼组经BICR评估的中位颅内肿瘤进展时间（IC-TTP）尚未达到，其使这部分患者的颅内疾病进展风险下降了90%（HR=0.10）[4]（图2）。

图2 CROWN研究中基线有脑转移患者经BICR评估的至颅内进展时间

基线未伴脑转移患者经洛拉替尼治疗颅内病变进展缓慢：在基线无脑转移患者中，洛拉替尼组仅1例出现颅内进展，而克唑替尼组则有25例，洛拉替尼使颅内疾病进展风险下降了98%（HR=0.02）[4]（图3）。

图3 CROWN研究中基线无脑转移患者经BICR评估的至颅内进展时间

陈余清教授认为，CROWN研究是一个非常成功的研究，洛拉替尼在PFS、ORR数据上表现抢眼，且其颅内病灶控制疗效显著，丰富了ALK阳性NSCLC一线药物选择，为“钻石突变”ALK阳性的NSCLC患者带来了长生存及生活质量的双重获益，也为这部分患者“肿瘤慢病化”带来了希望。

三代结构创新升级，攻坚脑转移

“所谓靶向，一定是‘靶’和‘枪’要完全吻合，才能发挥药物疗效。”

脑转移作为肺癌最常见的转移部位之一，是肺癌预后不良因素，影响患者的生存和生活质量。药物能否通过血脑屏障是临床治疗中的瓶颈，陈余清教授指出：“与前两代ALK-TKI不同，洛拉替尼在药物结构上引入了大环酰胺结构。与无环类化合物相比，大环结构更紧凑，增加了埋藏面积，几乎可以完全进入ATP结合位点的口袋中心[5]。洛拉替尼紧凑的大环酰胺结构，以及更小的分子量，提高了抗肿瘤活性、抗耐药活性和中枢神经系统（CNS）穿透性。”基于洛拉替尼的药物结构，为其在NSCLC脑转移的出色疗效打下了坚实基础，上述脑转移相关数据表明洛拉替尼控制颅内进展的疗效显著，也进一步验证了洛拉替尼的大环酰胺结构优势，为ALK阳性晚期NSCLC患者带来生存获益。

疗效与安全性并重，医保保驾护航

“洛拉替尼进入医保无疑是对ALK阳性晚期NSCLC患者的极大福音。”

临床治疗中，除了药物的疗效，安全性也是药物治疗决策的重要考量因素之一。在CROWN研究的长期随访过程中，洛拉替尼组未出现新的安全性信号，因不良事件而导致的永久停药率仅为7.4%，低于克唑替尼组的9.9%[4]，不良反应整体上可控可管理。陈余清教授表示：“洛拉替尼具有独特的药物结构和较强的血脑屏障穿透率，由此部分患者会出现中枢神经系统（CNS）不良反应。但不良反应会随着时间推移逐渐缓解，其次CNS不良反应发生率多为1/2级，3级的不良反应率较低。另外，即使出现洛拉替尼的不良反应而导致药物减量，也未影响患者的PFS及TTP[4]，即不影响患者疗效。”陈余清教授也分享了临床真实用药感受：“洛拉替尼对于患者脑转移控制效果优异，其中一例患者在用药两周期后，脑转移病灶完全消失，不良反应仅伴有轻度兴奋、失眠等症状，经过对症处理后患者耐受性良好，直至目前患者仍未出现进展。”

基于洛拉替尼的优异疗效，今年国家医保目录公布洛拉替尼已经进入医保。陈余清教授表示：“疗效再好的药物，用不起也只是空谈。患者的生存获益由几方面决定，首先是药物疗效，其次是生存质量，另外从经济学角度出发，患者能否负担得起。洛拉替尼疗效显著，安全性良好，不良反应可控可管理。在进入医保后，为患者提供了更加可及、可负担的治疗选择。”

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CROWN研究提示洛拉替尼疗效强大，尤其针对伴有脑转移的ALK阳性晚期NSCLC患者，大环酰胺的药物特殊结构使其血脑屏障通透性高，颅内疗效显著。同时，不良反应在临床应用中能进行有效控制，易于管理。在《CSCO指南》的规范化指导和医保加持下，更多ALK阳性晚期NSCLC患者将获得更大化临床获益。期待洛拉替尼在国内的应用，进一步丰富临床医生的用药经验，为更多ALK阳性晚期NSCLC患者带来生存获益。

专家简介

陈余清 教授

蚌埠医学院第⼀附属医院

呼吸与危重症学科⼀级主任医师（二级教授）

博士生导师

安徽省学术和技术带头⼈

中国呼吸医师奖获得者

安徽省首届江淮名医

中国医师协会呼吸分会委员

CSCO委员

北京希思科研究基⾦会理事

中国研究型医院呼吸专业委员会常委

中国⽼年医学会肺癌专委会委员

安徽省医学会呼吸病分会主委

安徽省微创医学会呼吸分会主委

安徽省肺癌综合诊疗中⼼主任

安徽省呼吸专业和肺癌专业质控中⼼主任

蚌埠医学院呼吸病研究所所⻓

《中华解剖与临床杂志》编委

《安徽医学》常务编委

《临床肿瘤学杂志》编委

主持国家自然科学基金和省级课题10余项，获省科技进步⼆等奖3项，三等奖1项，发表学术论⽂90余篇。

参考文献

[1] 《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2023》

[2] 《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2022》

[3] Benjamin J. Solomon, et al. AACR2022, Abstract #CT223.

[4] Bearz A, et al. 979P ESMO 2022.

[5] Hallberg B, Palmer RH. Ann Oncol. 2016 Sep;27 Suppl 3:iii4-iii15.

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