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通过发现和利用生物标志物，可以更早地诊断ALS、预测疾病进展并评估治疗效果。为了确保试验的有效性，选择的临床终点应具有临床意义、可准确测量，并对药物的效应具有足够的敏感性。
Amylyx公司日前公布了Relyvrio（AMX0035）在肌萎缩侧索硬化（ALS）患者的全球、随机、安慰剂对照的3期临床试验初步结果。根据ALSFRS-R总分变化，PHOENIX试验的主要和次要终点均未达到统计学意义。根据公司官网消息，PHOENIX试验招募了664名ALS成人患者，按3:2比例随机分配至Relyvrio组和安慰剂组，均接受标准治疗。然而，第48周时，两组ALSFRS-R总分与基线相比无显著差异。在符合2期临床研究CENTAUR标准的亚组次要终点中也未观察到差异。但Relyvrio的耐受性和安全性良好。完成试验的欧洲患者可选择参加正在进行的开放标签延长试验。
肖申前FDA审评员、思路迪医药首席医学官肖申博士认为，尽管FDA未决定撤除Relyvrio，但PHOENIX试验显示药物可能无效。该试验设计合理，旨在减少ALS患者病情进展和功能退化，延长存活期。然而，样本量较少且ALS病人个体差异大，增加了研究复杂性。不过他说，虽然3期试验未达到预期，但亚组分析和数据可能仍然具临床价值。专注于中枢神经系统（CNS）创新药研发的喜鹊医药公司创始人兼CEO王玉强博士指出，Relyvrio的3期临床试验中，其主要临床终点指标的改善程度仅为23%，其余各项指标均未达到预期效果，表现不尽如人意。此外，鉴于参与该临床试验的人数有664人，可能存在临床质量控制方面的问题，可能在一定程度上影响了试验质量和结果准确性。目前，Amylyx尚未公布亚组分析的结果。肖申分析说，考虑到对药物安全性和有效性的严格要求，FDA可能会要求公司进一步开展亚组分析，有助于识别出可能对该药反应较好的病人群体，从而判断是否具有潜在的临床价值。审批过程充满争议
Relyvrio含苯丁酸钠和牛磺酸二醇，于2022年9月上市。当时，FDA基于137名ALS患者参加的2期多中心临床试验CENTAUR的数据获批。临床前研究证实其针对两种神经退行性疾病通路有协同效应，并能缓解内质网应激、改善线粒体功能，降低神经细胞死亡率。在2期临床试验中，Relyvrio能减少与神经退行性疾病相关的标志物，如Tau和YKL-40。2期临床试验对比了Relyvrio与安慰剂的效果。结果显示，服药组肌肉功能和运动功能下降速度明显慢于安慰剂组，达到临床主要终点。该研究旨在为渐冻症患者提供新的治疗希望，因此初步研究展现疗效时，患者和医疗界都寄予了厚望，也为Relyvrio的获批提供了有力支持。前FDA临床药理学办公室定量药理部主任部长、武汉朗来科技CEO王亚宁博士对这个案例非常熟悉，他也曾成功预测了Relyvrio会被FDA批准。
王亚宁王亚宁回忆，2022年3月，首次专家委员会以6:4的投票结果反对批准Relyvrio，其中，4个赞成票中包括NIH的统计专家，而FDA当时主要担忧统计问题，但NIH唯一的统计专家却与FDA统计审评员的意见相悖。在第二次专家会上，尽管数据并未显著变化，但最终以7:2的结果支持批准，“同一药物在一次审评过程中FDA开两次专家会这是非常罕见的。”随后，更多临床专家加入到那位NIH统计专家的阵营，支持批准。王亚宁指出，该案例的两难之处在于，若FDA当时未批准药物，后续试验如果成功，FDA将面临患者及家属的指责，甚至需为等待中逝去的患者承担责任；反之，若仓促批准而药物最终无效，FDA将受到反对专家和媒体的批评。然而，FDA最终选择倾听患者声音，依据法律赋予的监管灵活性批准药物上市，并做好了药物无效时撤市的准备。“这一决策体现了FDA对患者利益与科学审慎之间的平衡考量。”王亚宁说。王亚宁表示，尽管Relyvrio并未通过有条件批准的途径，而是获得了完全批准，但FDA实际上采用了有条件批准的原则。这恰恰体现了FDA在存在强烈未满足临床需求的疾病领域中，敢于灵活运用监管法规的智慧和勇气。撤市保证对患者的承诺
这一结果对Amylyx而言无疑是沉重打击。华尔街分析师曾预测，该药在巅峰时期有望创造超过10亿美元的年收入。Amylyx联合首席执行官Justin Klee和Joshua Cohen在官网表达了他们的震惊与失望。在接下来的8周里，公司将与ALS患者及专家分享这一研究信息，并与FDA及ALS患者组织展开讨论，以期基于科学依据为患者作出最佳决策。目前，Amylyx很可能主动从市场撤下Relyvrio，并已自愿暂停该药物的推广。面对Amylyx撤除Relyvrio的决定，国外有评论指出，FDA可能低估了产品撤市的复杂性和可能性。关于药物是否完全退出市场，目前仍难预测。王亚宁介绍，所谓的“试验失败撤市”实际上是第二次专家会上FDA当时的CNS部长Billy Dunn与企业之间的口头约定，并未在最终的官方批准书中明确提出试验失败撤市的具体要求。在美国，曾有药物上市后试验失败，但通过分析发现失败原因并非药物无效，FDA因此保留了该药物在市场上。他认为，随着FDA监管灵活性的增加，类似案例或将再现。在有限数据下做出决策需承担撤市风险，但这能加速更多好药尽快上市。肖申指出，尽管药物在早期研究中展现了潜力，但在更大规模、更长时间的试验中，其疗效并未得到充分验证。因此，Amylyx主动撤除AMX0035，以避免给患者带来不必要风险，是合情合理的决定。但他也提到，若企业拥有新的数据和证据，仍可与FDA沟通，争取一线希望。Amylyx估计，截至9月底，近4000名美国ALS患者已服用Relyvrio，该药物还在加拿大销售。尽管Amylyx试图在欧盟获批，但EMA对其疗效和数据可靠性表示担忧。公司高管表示，将从PHOENIX项目数据中汲取经验，以推进未来ALS研究，“这是我们的承诺与责任。”公司联合CEO和创始人Josh Cohen和Justin Klee说。ALS药物临床试验终点的选择
此事件令渐冻症药物研发前景堪忧。ALS缺乏有效治疗手段，起病后进展迅速，90%患者会在3~5年内死亡。目前，FDA仅批准4款渐冻症药物，除了Relyvrio，还包括Biogen公司的Qalsody基因靶向疗法，日本三菱田边制药的依达拉奉和赛诺菲的利鲁唑，但这些药物对患者改善有限。若Amylyx撤除Relyvrio，美国ALS患者仅余3种获批药物可选。王玉强分享了他对ALS药物研发和临床试验的看法。他认为，可以关注靶向不同病理机制的药物研发、基因治疗和基因编辑技术、干细胞治疗及生物标志物的发现和利用等方面。同时，临床试验设计的创新也是推动ALS治疗取得突破的关键。
王玉强喜鹊医药医学总监张在军博士向研发客透露，根据2015年的一项研究，新药在3期临床试验中的平均成功率约为25%~30%，而针对CNS疾病的药物成功率更低。
张在军谈及ALS药物的临床试验设计，张在军认为有三大问题值得关注：首先，ALS发病机制复杂，其中遗传性ALS大约占10%，而散发性则高达90%。因此，在早期药物研发阶段，明确药物的作用机理，理解其如何影响ALS的病理生理过程，并设定明确的治疗目标至关重要。这些目标可以包括延缓疾病进展、提高患者生存率或生活质量等。为了综合治疗ALS，开发能够靶向不同病理机制的多功能药物和药物组合。同时，随着对ALS基础研究的不断深入，科学界有望发现全新的关键作用机制靶点，从而研发出具有全新作用机理的药物。
其次，ALS患者表现出极高的临床异质性，包括症状的种类和程度、病情进展速度及受累部位的不同。因此，同一种药物很难对所有ALS患者都产生显著疗效。筛选对药物治疗敏感的患者亚群进行临床试验显得尤为重要。在早期临床阶段，应收集受试者的生物标志物、临床指标和其他相关生理学和分子学数据，以便更好地识别出对治疗方法有积极反应的患者亚群，并为后续的3期临床试验选择更合适的患者。
肖申也认为，在设计神经退化性疾病药物临床试验方案时，必须更加重视患者个体差异的影响，通过加大样本量、优化研究方法以及进行深入的反复评估来提高研究的准确性和可靠性。
第三，设计ALS临床试验时，选择合适的主要终点和次要终点至关重要。主要终点通常与疾病进展或生存率密切相关，如生存时间、功能评分和肌肉力量等。而次要终点可以是生物学指标，如生物标志物的变化等。通过发现和利用这些生物标志物，可以更早地诊断ALS、预测疾病进展并评估治疗效果。为确保试验的有效性，选择的终点应具有临床意义、可准确测量，并对药物的效应具有足够的敏感性。
张在军还指出，罕见病的研究和开发面临诸多挑战，如患者数量有限和临床试验难度大等。通过采用灵活的审评机制，如附条件批准，可以激励研究机构和制药公司继续投入资源，加速罕见病药物的研发和上市。最后，王玉强强调了中国公司的创新潜力：“尽管Relyvrio未能达到预期的治疗效果，但这并不意味着在渐冻症的治疗上无法取得突破。相反，这次失败为我们提供了宝贵的经验。”他提到，中国公司如喜鹊医药等在ALS药物研发方面也有一定突破，例如其研发的TBN在临床2期数据中显示出握力指标改善50%，这超过了Relyvrio的13%，展现了中国创新药研发公司在ALS治疗领域的潜力。据戊戌数据统计，包括中药在内，目前国内有大约10款渐冻症药物正在推进临床中，大部分处在1~2期临床阶段。包括喜鹊医药在内，大部分是本土创新药公司和科研单位，如以岭药业、福贝生物、南京百鑫愉医药、科瑞德制药、鲁南贝特制药及上海中医药大学，更有如赛诺菲这样的跨国药企。编辑 | 戴佳凌dai.jialing@PharmaDJ.com总第2072期
