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佩索利单抗的研发与获批，得益于中国药监改革和勃林格殷格翰中国开展的“中国关键”（China KEY）项目的推动，凝聚了国内临床研究团队的智慧与努力，更凸显了中国研究者临床研究的整体水平。

佩索利单抗是勃林格殷格翰中国首个与全球同步研发、同步递交、同步获批的创新产品。其静脉注射制剂——用于治疗成人泛发性脓疱型银屑病(GPP)发作于2022年12月在华获批，当时仅比FDA晚3个半月。时间来到2024年3月，第二个适应症佩索利单抗皮下注射制剂——用于减少12岁及以上青少年和成人的GPP发作却一举成为跨国药企中首个早于美国、欧盟和日本率先在华获批的全球同步开发创新药。

勃林格殷格翰大中华区研发和医学高级副总裁张维博士认为，佩索利单抗的研发与获批，得益于中国药监改革和勃林格殷格翰中国开展的“中国关键” （China KEY）项目的推动，凝聚了国内临床研究团队的智慧与努力，更凸显了中国研究者临床研究的整体水平。

张维

“确实，此前跨国药企全球多中心同步研发的项目并无在中国率先获批的情况。”张维说，想率先获批，企业要做到两点，一是充分融入同步研发，在全球多中心注册试验中入组足够的中国患者，随后上市申请递交相对国外也要足够快，至少平行。另一点，企业需要修炼内功，推进和打通和总部各相关团队合作的流程，同时在注册路径上和监管部门严丝合缝地配合，如递交前的加快路径申请，审评中的注册检验和临床核查，以及与审评员之间的沟通交流等等。这其中每个环节环环相扣，需要企业精益求精。

药监改革让首发成为可能

GPP是一种罕见的炎症性皮肤病，表现为全身广泛爆发脓疱，伴随肿胀和触痛，严重影响患者生活，甚至危及生命。长期以来，GPP缺乏有效治疗方法，死亡率较高。勃林格殷格翰致力于针对GPP开展研究，帮助患者过上正常、有尊严的生活。

对于GPP，自1910年首次报道以来，该疾病已经成为全球挑战。过去GPP无针对性用药，传统治疗方法仅缓解症状且副作用多。因此临床上对于能快速缓解发作、控制病情、减少复发的疗法存在巨大需求。

勃林格殷格翰研发的靶向IL-36受体的单克隆抗体佩索利单抗，就是首个针对GPP的生物制剂。张维感慨道，该药的顺利获批不仅是中国药政改革成果的体现，更是其发展的见证。此前，中国药品注册申请产生一定积压，全球同步研发不易实现，患者需要滞后于全球等待新药。2017年，政策调整取消了递交上市申请时提供境外药品批准证明文件（CPP）的要求，为进口药品带来了便利，勃林格殷格翰中国迅速响应，于2018年启动了“中国纳入”（China IN）项目，将中国全面纳入勃林格殷格翰全球的注册临床试验范围。

2018年，国家药监局发布第50号令，实行60天临床试验默许制及pre-IND沟通制度，重新激发了外企在中国的创新活力。随后，勃林格殷格翰中国在2019年将“中国纳入”项目升级为“中国关键”项目，同步在中国开展各治疗领域的早期临床试验，凸显了总部对中国市场的战略关注。

佩索利单抗作为首个在该项目下同步开展早期临床试验的药物，得益于2020年新版《药品注册管理办法》的加速审批措施，成功获得突破性疗法认定。

佩索利单抗干预GPP发病的关键免疫环节，阻断IL-36受体激活，从而控制炎症。相比传统疗法，佩索利单抗能迅速治疗发作，并通过维持治疗控制病情，减少发作，改善患者生活质量。

早在2022年底，佩索利单抗静脉注射制剂已获批用于治疗成人GPP发作，解决了该领域无针对性用药的难题。此次，佩索利单抗皮下注射制剂在中国获批是基于一项全球多中心、关键性临床研究——EFFISAYILTM 2。EFFISAYILTM 2是首个也是规模最大的评估减少GPP发作治疗的国际多中心临床研究。该试验共纳入123 名患者，试验证明：在48周内，与安慰剂治疗相比，佩索利单抗获批剂量组能降低84%的GPP 发作风险。此外，接受佩索利单抗获批剂量的患者在接受治疗4 周后没有出现GPP发作。

浙江大学医学院附属第二医院皮肤科主任、EFFISAYILTM 2临床试验中国首席研究者郑敏教授说：“EFFISAYILTM 2临床研究中，中国贡献了该研究将近20%的受试者。此项研究在GPP治疗领域具有突破性意义。结合此前已获批的治疗GPP发作适应症，佩索利单抗减少发作适应症的获批为GPP患者提供了的全周期疾病管理方案。”

如何提速两个月

在该药概念验证研究成功后，公司在2018年开始筹备启动针对佩索利单抗第一个适应症治疗成人GPP发作的关键性EFFISAYILTM 1临床研究时，于2018年年末与CDE针对中国的研发计划进行了深入沟通。在了解到CDE对创新的鼓励后，总部随即便积极地支持中国参与到关键临床研究中。“后续的进展也证明，让中国参与是明智的。”张维说。在获得临床试验批准后，EFFISAYILTM 1研究不仅在4个月内共入组了11名患者，占全球患者的21%，而且在全球范围内帮助将这一关键性研究提速了2个月。

回想起开展临床试验过程的挑战，“这一过程是艰辛的。”张维回忆说，因为疾病相当罕见，全球在开展研发时还没有公认的有效性评价指标，所以有效性终点和患者结局报告是由临床专家、统计师结合患者疾病特征开发的，并经过信效度检验。佩索利单抗在中国开展同步临床研究时，这个疾病对于不少临床医生来说也很陌生，该疾病在中国的流行病学相关数据更是处于缺失状态。

勃林格殷格翰研发和医学团队与北京大学公共卫生学院詹思延教授团队合作开展了一项流行病学研究，基于2012～2016年我国城镇基本医疗保险数据库（覆盖约5亿参保人群）的数据显示，GPP在我国一般人群中的粗患病率约为1.4（95% CI 1.1～1.7）/10万人。这些数据不仅填补了国内对于该疾病流行病学认识上的空白，也为药物进入医保和提高用药的可及性提供了依据。

由于GPP是罕见病，病源少，入组经验缺乏，且EFFISAYILTM 2研究中国入组期仅8个月，研究入组面临巨大压力。不过，研究者和项目组积极应对困难，通过多种方法寻找潜在受试者，仅用4个月便成功完成入组目标。特别在疫情期间，药品运送受阻，患者面临断药的风险。公司上下迅速响应，尝试多种途径运送药品，同时得到了医院和研究者的大力支持，最终确保了患者持续用药。“中国临床研究者对这一全球性的创新项目表现出极大热情，他们不仅在试验方案的设计上提供了宝贵建议，还积极协助患者入组工作，并在项目实施过程中给予了许多无私帮助。”张维说道。

除了“中国关键”项目，勃林格殷格翰还启动了HOPE(HOspital Partnership Excellence)项目，目前已与国内34家顶级医院合作，推动早期临床研究落地中国，通过参与早期临床开发实现卓越运营。

勃林格殷格翰在中国与其他国家新药注册申请递交时间间隔同样缩短，快于在华的全球跨国药企的平均水平。特别是佩索利单抗皮下注射制剂递交上市申请早于欧美5个工作日，使得其成为首个全球多中心同步研发并率先在华递交上市申请的全球新药。

另一方面，张维说，中国CDE经过多年的积累，早已建立健全了监管科学体系和审评能力建设，也具备独立批准的监管自信。通常由于FDA更为丰富的审评资源，新药在全球范围内的第一个批准往往发生在美国。

张维还回忆了一段小插曲，当佩索利单抗静脉注射剂临床试验结束以后，在向国家药监局递交批准后，需等待一定时间才能正式获批上市，此时患者处于用药空窗期。为此，勃林格殷格翰发起了一项扩展用药项目，在全球招募GPP患者，让他们继续免费用药直到产品上市。张维团队也把这个项目带到了中国，让39位GPP发作患者从中受益。这一出于人道主义的做法充分考虑了患者的福祉。为了更持久的与患者合作，勃林格殷格翰公益支持蔻德罕见病中心孵化了银杏罕见皮肤病（GPP）关爱中心，帮助全社会提高GPP知晓度。

中美监管核查同步实施

在推进佩索利单抗皮下注射制剂上市的过程中，得益于之前积累的经验，该药物的临床试验和现场核查均进行得比较顺利。

“临床试验的关键试验结果于2023年2月揭晓，我们团队在拿到结果后很快递交了沟通交流申请，随后得到药审中心BTD的肯定回复。团队再接再厉，于2023年5月11日递交上市申请，比美国早了整整一周。随后便是紧锣密鼓的回复官方问题，安排检查核查工作。”张维说。

佩索利单抗在中国被纳入突破性疗法品种，药监部门实施核查的速度也相对加快。国家药品监督管理局药品审核查验中心（CFDI）的第一个研究中心核查和FDA对勃林格殷格翰美国的申办方核查是同时开展的。“负责这个国际多中心临床试验的数据管理和统计的同事们都在中国，在那段时间需要白天支持中国CFDI核查，晚上支持美国FDA核查，连续几天保持24小时在线的工作状态。”他说。

CFDI第二个研究中心的核查在2023年国庆长假后首日启动。勃林格殷格翰团队提前与医院沟通，长假期间便前往医院准备。研究团队也高度重视，研究者放弃休假，与勃林格殷格翰共同筹备。核查时，研究团队迅速回应核查员问题，并在核查后一周内完成报告回复，为审评节约了时间。

“这一里程碑事件也彰显了中国政府加快推动新药好药审评审批的决心。中国政府在过去两三年中进行了一系列加快注册审批的改革，这对像勃林格殷格翰这样的创新药公司来说是非常令人鼓舞的。”张维说。

谈及此，张维特别感谢自己的团队，“勃林格殷格翰研发人深知患者在等待的那种渴望。他们立足创新、心系病患、锐意进取、敢为人先，挑战一个又一个艰难的任务，最终推动这款罕见病创新药上市惠及中国和全球患者。”

据悉，佩索利单抗静脉注射制剂已纳入2023年国家医保。此外，城市定制型商业补充医疗保险（惠民保）发展迅速，覆盖超一亿国人。目前，佩索利单抗静脉注射制剂已纳入湖南、重庆等省市及江苏徐州等城市的惠民保中。

而张维团队也期望各方能共同营造一个鼓励创新、回报创新的优质生态环境，以推动医药创新的可持续发展与进步。

编辑 | 戴佳凌dai.jialing@PharmaDJ.com

总第2073期