近期，异种移植传来了一些不好的消息，诸如首例猪肾移植患者（Richard Slayman）术后2个月死亡1；全球第二例进行猪肾移植的患者，在术后47天，将猪肾取出，重新接受血液透析2。提示，异种移植还尚存一些问题。

近期，学者们就异种移植的短期3和长期4不良结局做出了研究和讨论，并分别发表于Med. （Cell子刊）和JASN。

短期不良结局的原因

来自美国的学者们就异种移植的短期不良结局进行了一项研究。

这是一项单细胞RNA测序(scRNA-seq)和纵向RNA-seq分析，以确定猪肾移植后免疫系统的应答情况。此外，研究人员还对患者的外周单核细胞（PBMCs）进行了纵向scRNA-seq，以检测随时间推移的受者免疫应答3。

结果发现，虽然未检测到超急性排斥信号，但对异种移植物进行的scRNA-seq分析发现了内皮细胞和免疫应答激活的证据，表明了抗体介导排斥反应的早期迹象。追踪细胞的物种起源，我们发现异种移植物中均有人类免疫细胞浸润。纵向大片段RNAseq中的人类转录本显示，人免疫细胞浸润和干扰素- γ诱导趋化因子表达分别发生激活，具体发生时间为在异种移植后的第12h和第48h。与此同时，PBMCs的纵向scRNA-seq也揭示了受者出现了免疫应答，并分为了2个阶段（术后第12h和第48~53h）。肾活检提示，猪肾出现了相关肾组织损伤，并且也监测到猪肾增殖细胞的快速增加，表明猪肾组织已激活自我修复功能3。

因此，异种移植出现短期的不良结局，可能与免疫系统的异常激活相关。当然，目前的一些证据表明，首例猪肾移植患者可能死于其他系统的疾病，而非肾脏疾病1。而第二例猪肾移植患者发生移植肾衰竭的原因，是因为患者心脏功能受损，血压过低，肾脏灌注不足所致2。

此外，如果我们不局限于猪肾移植。在猪心移植的患者（David Bennett Sr.）体内，可以发现猪特有病毒，这可能是患者发生感染并死亡的原因2。

总之，免疫异常激活、异种病毒感染以及患者的其他合并症，都可能是导致猪肾移植受者发生短期不良结局的原因。为了改善猪肾移植受者的短期结局，可能需要选用更恰当的免疫抑制剂（或者开发专用于异种移植的免疫抑制剂）、对移植物及其供者（猪）进行更严格的筛选（杜绝异种微生物感染），还有筛选更恰当的受者（比如，心功能正常者）。

长期不良结局的原因

来自意大利的学者们，就猪肾可能存在的长期不良结局做出了自己的分析4。

在讨论异种移植的长期不良结局方面，必须明确人类和猪的生理结构差异。在尿酸代谢方面，人类和大多数哺乳动物存在显著差异，人类和猪的肾脏以不同的方式处理尿酸。在进化中，人类和猿类已经不存在尿酸氧化酶，因此无法降解尿酸。这使得人类的血尿酸水平远高于猪（5 vs 0.2 mg/dL）。

然而，尿酸分解代谢途径的差异并不是人类血液尿酸水平高的唯一原因。人类和猿类的肾脏也与其他哺乳动物有所差异。人类的肾脏会重吸收部分尿酸，这种机制可能诱发痛风，造成关节疼痛，但却不会显著伤害肾脏。在遗传性低尿酸血症中，一些患者的尿酸盐重吸收膜转运蛋白突变，导致了肾结石（尿酸盐）以及肾衰竭。在自然界，人类的血尿酸水平远高于其他哺乳动物，而其他哺乳动物，如猪，其血尿酸水平较低，导致其肾脏无法耐受“高尿酸（对于人来说是正常水平）”环境，容易发生肾结石以及尿酸性肾病（又称痛风肾病）。

目前，猪肾移植受者的移植物生存期太短，并未观察到尿酸性肾病。既往临床研究显示，尿酸性肾病需要一定的发展时间，因此可以视为异种移植的长期不良结局。当然，这种长期不良结局可能会得到改善。医生可使用尿酸氧化酶对患者进行治疗，或有助于降低尿酸性肾病的发生风险。

总之，目前异种移植虽然取得了一些成绩，但是也发现了一些新的问题，需要医生、科学家共同努力，改善患者的短期和长期临床结局。

参考文献

1. Emma Bowman. The first person to receive a genetically modified pig kidney transplant has died. NPR. May 12, 2024. Link: https://www.npr.org/2024/05/12/1250835113/pig-kidney-transplant-richard-slayman

2.Karen Weintraub. Pig organ transplants are 'not going to be easy,' researcher says after latest setback. USA TODAY. May 31, 2024. Link: https://www.usatoday.com/story/news/nation/2024/05/31/pig-kidney-transplant-update/73920400007/

3. Pan W, Zhang W, Zheng B, et al. Cellular dynamics in pig-to-human kidney xenotransplantation. Med. 2024 May 19:S2666-6340(24)00207-1.

4. Riccardo Percudani, et al. Evolutionary Differences in Uric Acid Metabolism Inform about the Risks of Pig-toHuman Kidney Transplant. June 18,2024. JASN-2024-000522R2.

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