前言：

先前ARASENS结果显示新型雄激素受体抑制剂（ARPI）达罗他胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）和/或多西他赛，已被证实能够显著提高转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的整体生存率，无论肿瘤负荷高低，均可获益。开创了“二联起始，更多可能”的革新性前列腺癌管理格局。一项发表于Journal of Clinical Oncology的临床试验—ARANOTE, 旨在前瞻性地评估达罗他胺单药联合ADT在mHSPC治疗中的有效性及安全性。

研究背景：基于ARAMIS和ARASENS研究的突出成果，达罗他胺成为唯一在大型Ⅲ期随机对照试验（RCT）中证实与多西他赛联合使用，能够全面惠及所有mHSPC患者群体（无论肿瘤负荷高低）并显著延长生存期的新型内分泌治疗药物，开辟了前列腺癌治疗新模式。然而，临床上部分mHSPC患者由于心理负担等原因难以接受多西他赛化疗，ARANOTE研究因此诞生。ARANOTE是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，为不适合化疗的患者提供一种高效且耐受性优良的替代治疗方案，进一步丰富前列腺癌个体化治疗策略。研究方法：本研究共招募了来自15个国家和地区的669名受试者，其中中国大陆地区共纳入90名患者。按照科学严谨的设计方案，受试者以2:1的比例随机分配至达罗他胺治疗组和安慰剂对照组。在双盲阶段，直至主要分析节点，治疗组患者接受达罗他胺治疗（600 mg，每日两次）联合ADT的方案，而对照组则接受安慰剂联合ADT的对照治疗。若主要分析结果表明达罗他胺在获益与风险比方面表现出显著的积极效果，研究将无缝过渡至开放标签阶段，直至最终分析。在此阶段，无论患者最初分配到哪个组别，均可选择接受达罗他胺的开放标签治疗。本研究的主要终点是rPFS（放射影像学无进展生存期），定义为从随机分配到首次影像学疾病进展或全因死亡（以先发生者为准）的时间，使用常规影像学方法（CT/MRI [RECIST 1.1] 和骨扫描[PCWG3]）进行评估。次要关键终点为总体生存期（OS），即基于任何原因导致的死亡时间，其他次要终点包括启动后续抗肿瘤治疗的时间、转化为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的时间、前列腺特异性抗原（PSA）进展时间、PSA水平未检出率（<0.2 ng/mL）、基于简明疼痛量表（BPI-SF）评估的疼痛进展时间，以及治疗的安全性。开放标签阶段重点评估总生存期（OS）及安全性，分层考虑内脏转移和局部治疗史，以提高结果的精准性和泛化能力。研究设计概览如图所示。

研究结果：研究主要终点为rPFS，达罗他胺组较安慰剂组显著降低46%的rPFS事件风险(HR=0.54; 95%CI:0.41-0.72; P<0.0001) ，并且在各亚组获益一致，包括高负荷和低负荷疾病亚组。 达罗他胺组的OS较安慰剂组有获益趋势 (HR=0.81; 95%CI:0.59-1.12)，其他次要终点都有临床获益，包括延缓至CRPC时间：HR=0.40; 95%CI:0.32-0.51。 延缓至疼痛进展时间：HR=0.72; 95%CI:0.54-0.96。且两组AE相似，达罗他胺组的乏力的发生率低于安慰剂组(5.6% vs. 8.1%)。达罗他胺组因AE导致治疗终止的比例少于安慰剂组(6.1% vs. 9.0%)。

研究结论：综上，ARANOTE试验结果显示，达罗他胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）相比安慰剂联合ADT，显著提高了转移性激素敏感性前列腺癌患者的影像学无进展生存率（rPFS），并且具有统计学上的显著差异。同时，基于两项关键的III期研究，达罗他胺加ADT在有无多西他赛联合使用的情况下均显示出积极的治疗效果。安全性分析也再次确认了ARAMIS和ARASENS研究中观察到的达罗他胺良好耐受性。该项研究的意义：这项名为ARANOTE的全球III期临床研究的意义在于，它为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者提供了一种新的治疗选择。研究显示，与单独使用雄激素剥夺疗法（ADT）相比，Darolutamide联合ADT能够显著改善患者的放射学无进展生存期（rPFS），并可能提升总体生存期（OS）。以下是该研究的几个关键意义：提高生存期：研究表明，Darolutamide联合ADT能显著降低患者放射学进展或死亡的风险，这直接关系到患者的生存期和生活质量。延迟疾病进展：该研究结果表明，Darolutamide能够延迟患者发展至去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的时间，这对于控制疾病的恶化和延长患者生命至关重要。提高治疗选择：Darolutamide的加入为mHSPC患者提供了除了化疗之外的其他治疗选项，这对于那些不适合或不愿意接受化疗的患者来说是一个重要的进步。良好的耐受性：研究还发现，Darolutamide的副作用与安慰剂组相似，表明其具有良好的耐受性，这对于提高患者的治疗依从性和生活质量非常重要。全球多中心研究：该研究在全球范围内进行，涵盖了不同地区和种族的患者，这增加了研究结果的普遍性和适用性。为未来研究提供数据支持：ARANOTE研究的结果将为未来的临床研究提供重要的数据支持，有助于进一步探索Darolutamide在前列腺癌治疗中的作用和最佳使用策略。

执行：Lya

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