如今，哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、慢性荨麻疹等过敏性疾病已经影响了全球超过25%~30%的人口，而且还有逐年增长之势，给个人以及社会造成严重负担。

这些过敏性疾病往往都与一种免疫球蛋白有关：免疫球蛋白E（IgE）。IgE在抗毒素、抗寄生虫感染方面发挥重要作用，同时它也对包括花粉在内的其他外界物质和自身分子产生反应，导致过敏性疾病的出现。肥大细胞和嗜碱性细胞上高表达的FcεRI，则是识别并传导IgE信号、诱发过敏反应的关键受体。作为过敏反应的中心分子，FcεRI成为过敏性疾病治疗的关键靶点。

今日，北京大学、昌平实验室肖俊宇课题组在顶尖学术期刊《自然》在线发表论文，首次揭示了IgE的Fc区（Fcε）与FcεRI形成的复合物的冷冻电镜结构，为理解FcεRI的组装模式提供了重要视角。同时，研究通过生化分析还探讨了FcεRI的亚基——FcεRIγ（也称作FcRγ）与其他免疫球蛋白受体的相互作用模式。

FcεRI是FcεRIα、FcεRIβ以及形成同源二聚体的FcεRIγ/FcRγ组成的异源四聚体。其中，FcεRIα识别IgE的Fc区，FcεRIβ与FcεRIγ/FcRγ则响应该激活信号，诱发信号级联反应，最终导致效应细胞脱颗粒及过敏反应。

研究团队首先通过重组表达和内源分离纯化技术获得了Fcε-FcεRI复合物，并利用冷冻电镜技术进行分析，获得了整体分辨率均为3 Å左右、存在轻微差异的三种构象。其中一种构象来自重组表达的FcεRI样品，其余两种来自内源FcεRI样品。在这些构象中，FcεRI的胞外域有轻微的角度摆动，而跨膜结构域则高度一致。

▲Fcε-FcεRI复合物的结构（图片来源：研究团队提供）

分析结果显示，FcεRIα对受体的组装至关重要。FcεRIα的跨膜螺旋位于跨膜区中心，与FcRγ同源二聚体形成三螺旋束，进而与FcεRIβ结合。FcεRIβ与B细胞表面抗原CD20同属四次跨膜蛋白（Tetraspan）MS4A家族成员，但与B细胞表面抗原CD20不同，FcεRIβ以单体形式存在，并通过与CD20二聚体类似的界面与FcεRIα–FcεRIγ2三聚体相互作用。在跨膜区胞内侧，观察到了胆固醇类似物分子的电子密度，该分子进一步增强了FcεRIβ与FcεRIα–FcεRIγ2三螺旋束之间的相互作用。

尽管FcεRIγ最初作为FcεRI复合物的一个亚基被鉴定出来，但后续研究发现它也是IgG受体FcγRI、FcγRIIIA以及IgA受体FcαRI的关键组分并介导相应的免疫应答过程，包括抗体依赖的细胞毒性作用与吞噬作用等，这也是为什么FcεRIγ被称作FcRγ（Fc receptor gamma chain）。此外，FcεRIγ/FcRγ还能与多种其他免疫受体结合，包括白细胞受体簇家族成员中的天然细胞毒性触发受体1（NCR1/NKp46）、血小板胶原受体糖蛋白VI（GPVI）等，参与各类复杂的免疫反应。另外，FcεRIγ/FcRγ与TCR复合物的信号传导分子CD3ζ高度同源，且在一些特应条件下，能够替代CD3ζ组装形成非典型的TCR复合物。

因此这项研究继续深入探究了FcεRIγ/FcRγ与其他Fc受体的组装机制。研究团队基于解析的结构，构建并筛选了两个FcεRIγ/FcRγ突变体，这些突变体能够破坏与FcεRIα的相互作用。

生化验证表明，这些突变体会影响FcεRIα的糖基化水平和细胞表面表达，进而显著影响IgE介导的脱颗粒功能。此外，这些突变体破坏了与FcγRIIIA的相互作用，并影响了其跨膜转运，但对于FcαRI，其中一个突变体仅轻微减弱了相互作用，且其跨膜转运不依赖于FcεRIγ/FcRγ。

这些结果表明，FcεRIγ/FcRγ与FcγRIIIA的相互作用可能与FcεRIα相似，但与FcαRI的相互作用则有所不同。进一步分析表明，FcαRI在其跨膜区域内具有一个特征性的精氨酸，FcεRIγ/FcRγ可能通过Asp29与之相互作用，类似于TCR复合物中TCRα-Arg253与CD3ζ-Asp36的相互作用模式。

▲FcRγ结合不同的免疫受体从而介导各类免疫反应（图片来源：研究团队提供）

论文总结说，这项研究增进了对FcεRI组装和信号机制的理解，也为理解其他利用FcεRIγ/FcRγ亚基传导信号的免疫受体的功能提供了参考。通讯作者肖俊宇教授指出，针对IgE的人源化单克隆抗体药物奥马珠单抗，已在治疗慢性荨麻疹等过敏性疾病中获得应用。进一步阐明IgE高亲和力受体FcεRI的分子机制，有望为开发新型抗过敏药物提供新的思路和可能性。

蛋白质与植物基因研究国家重点实验室、北京大学生命科学学院、北大清华生命科学联合中心、昌平实验室肖俊宇教授和昌平实验室杜硕副研究员为本论文的共同通讯作者。北京大学生命科学学院2020级博士研究生邓梅洁和杜硕副研究员为本论文共同第一作者。

参考资料：

[1] Meijie Deng et al., (2024) Structural insights into the high-affinity IgE receptor FcεRI complex. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07864-5