现在，糖尿病逐渐年轻化，步入大家的视野当中，但比起该病本身，更为可怕的是其并发症。特别是糖尿病视网膜病变（DR），就是大家平常说的“糖尿病眼底病”，对于我们的眼睛有着严重的影响，是工作年龄人群中的重要致盲疾病。
其中，2型糖尿病发生视网膜病变（DR）的终生风险为50%—60%，而1型糖尿病这个比例为90%。
治疗手段主要包括控制血糖、血压和血脂水平，抗VEGF、抗炎、激光及手术等。相信大多数临床医生肯定为这样的患者头疼过：眼底激光已经打得很好了，血糖也已经得到了良好的控制，但是视网膜病变仍然持续进展，您有没有想过它背后的原因呢？难治性的糖尿病黄斑水肿，抗VEGF、Ozurdex、激光，各种招数都用了，但依然无效或复发。我们有没有其他的选择呢，譬如新的靶点或者新的给药方式？视网膜病变DR晚期视力严重丧失，即使是玻璃体手术也不能挽救太多的视力，最终有些患者还是会走向失明的命运。临床医生和科学家们努力到今天，有没有能逆转病情、恢复视力的有效方案呢？
下面我将从这几个方向展开，以实践经历与科研理论试着为大家解答：DR的病理生理学，当前治疗和其局限性，新型干预策略，结论与未来方向。
一、糖尿病视网膜病变（以下简称DR）的病理生理学
正所谓知根知底，百战不殆、所以我们首先要了解DR的病理生理学和对应的临床表现才能更好的理解当前治疗和新型疗法。
临床上，根据新生血管状况，DR可分为非增殖期或增殖性期。而实际上，在眼科检查可以看到微血管变化之前，就已经出现了神经细胞凋亡、反应性胶质增生等视网膜损伤。随着疾病的进展，才可以观察到基底膜增厚、无细胞毛细血管、周细胞丢失等血管组织病理学改变。而新生血管的出现则预示着疾病向终末期PDR进展。由于这些新生血管结构脆弱，易发生破裂，并且易向玻璃体生长，进而导致纤维性收缩，最终发生牵拉性视网膜脱离。那么，高血糖是如何开启这些复杂而又交错的病理机制，最终使患者走向一个视力严重丧失的终点呢？
首先，高血糖驱动己糖胺、晚期糖基化终末产物积累、多元醇、蛋白激酶C和RAS途径的激活，驱动代谢紊乱。同时，这些代谢途径均可导致过度的氧化应激，损伤高度敏感的视网膜。一方面，抗氧化剂如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽等减少。另一方面，视网膜中活性氧（ROS）增加，膜脂质过氧化和DNA氧化损伤升高。这是DR形成的另一个关键方面：氧化应激和氧化还原稳态破坏。这种代谢记忆现象，使得即使患者血糖控制良好，视网膜损伤仍然持续存在。这也就解释了我们最开始提出的第一个问题。其中，视网膜中活性氧（ROS）的积累被认为是主要驱动因素之一。
此外，与代谢紊乱和过度氧化应激相关，视网膜各层的炎症反应也参与了DR的发病过程。DR患者中存在细胞因子升高、白细胞淤滞、补体和小胶质细胞活化等炎症特征，通过毛细血管损伤和缺氧诱导，导致VEGF表达增加和新生血管。
在这个三角关系中，代谢紊乱、氧化应激和炎症相互作用，驱动DR发生和发展。
随着时间的推移，微血管内皮细胞周围基底膜的破坏，内皮细胞向趋化因子的方向运动。迁移的内皮细胞伸长、分裂并最终形成管状结构，逐渐融合，形成了新的成熟的毛细血管。
在整个新生血管形成的过程中，周细胞凋亡、多种关键因素对信号通路的激活和抑制，以及VEGF的增加都起着至关重要的作用。目前研究最透彻的通路包括：（1）VEGF通路，是诱导内皮细胞发芽和初级网络形成的重要途径；（2）血管生成素Ang/Tie2通路 ( the Angiopoietin-2 and TIE pathway)，则在后期阶段，调节血管重塑和成熟。
VEGF是一种血管生成因子，是内皮细胞最强的选择性促有丝分裂因子。而VEGF-A 是 VEGF 家族中最重要的成员，与关键受体 VEGFR2 结合，刺激血管内皮细胞增殖、迁移和存活，以及通透性增加，最终导致新生血管的形成。值得注意的是，炎症和氧化应激可以诱导VEGF表达，而过度的VEGF表达也会反过来激活炎症信号通路。这种交互的关系既表明了DR发病机制的复杂性，也表明了致病机制之间密切的关系。
血管生成素Ang/Tie2通路。Tie2 是血管内皮细胞中的酪氨酸激酶受体，可维持血管稳定性，血管生成素-1和血管生成素-2配体竞争Tie2受体。在健康的血管中，血管生成素-1激活 Tie2 会增加内皮细胞的存活率、粘附性和细胞连接完整性。而在糖尿病视网膜病变的病理状态下，血管生成素-2的产生增加，竞争性结合 Tie2 ，不但能破坏局部血管的稳定性，引起血管渗漏，促进血管内皮细胞迁移，还可以使血管内皮细胞对VEGF更加敏感，最终导致病理性新生血管形成。
但是，仅靠微血管病变并不能解释DR患者早期的视网膜功能丧失和周围神经受累，神经变性也是极其重要的一部分。在这个病理过程中，同时存在血管和神经损害，因此有学者提出了神经血管单元（NVU）的概念。它将视网膜视为一个包含神经、血管和支持细胞的整体功能单元，其中所有成分可以相互通信，维持血－视网膜屏障的完整性。自动调节是神经血管单元最重要的生理功能之一，通过匹配视网膜血流与代谢活动的变化来维持正常的视觉功能，这是敏感的视网膜在变化的环境中所必需的。在无症状的早期DR患者中，这种自动调节功能受损，提示神经血管单元失调可能是DR发病的核心。
二、现阶段常见的治疗方法及其局限性
基于对病理生理的初步了解，目前我们治疗DR最常用的药物是就抗VEGF和激素。
虽然玻璃体腔注药不能完全治愈DR，抗VEGF仍然是一线治疗。临床上，抗VEGF药物包括雷珠单抗、阿柏西普和康柏西普等，它们可以保护血管壁的功能，减少视网膜微血管渗漏，抑制新生血管形成。在诸多的临床试验中，RESOLVE和RESTORE研究结果显示，玻璃体内注射抗-VEGF比激光治疗最佳矫正视力获益更大。
尽管大多数研究未发现抗VEGF治疗存在显著安全性问题，但我们在临床上注意到它的局限性。首先，现有抗VEGF药物的半衰期较短，因此需要每月或每两个月注射一次。DRCR.net Protocol I报道了3例注射相关眼内炎，比例为0.08%。而长期反复注射还可能导致的视网膜神经退行性变。其次，抗VEGF治疗可能增加心血管风险，导致罕见但严重的事件，比如心肌梗死或脑卒中。抑制VEGF水平可导致结缔组织生长因子（CTGF）升高，这有可能导致牵拉性视网膜脱离。不过，目前的临床试验不足以正确估计这些罕见事件的风险。最后，我们不能忽略，经济负担和患者依从性差也限制了抗VEGF药物在临床实践中的应用。
有一线治疗，就有二线治疗，那就是激素。皮质类固醇因为具有抗炎和抗血管生成特性，已被证明对DR和DME有益。目前，临床使用的主要包括玻璃体内不含防腐剂的TA、Ozurdex和Iluvein。在Ozurdex的3年临床试验中，对于DME的患者，Ozurdex组的最佳矫正视力显著提高，中央视网膜厚度显著减少，并且在三年研究中，平均注射次数为四次。而Iluvein则可以为患者提供超过2年的显著视力益处，特别是对于那些对其他治疗方式（如抗VEGF治疗）无反应的患者。
然而，激素治疗也存在一定的局限性，临床应用时应特别注意眼压升高和白内障形成的可能性，以及防止Ozurdex植入物进入前房的问题。
三、新型干预策略
现有的药物已经取得了不错的成果，但DR治疗中还有大量未满足的需求，这限制了真实世界的视力结局。国内外学者为了解决这些问题，也做出了大量探索，包括新的靶点、新的给药方式，联合治疗，甚至细胞疗法和基因疗法等。
首先来看靶向 VEGF/VEGFR 系统的新兴治疗策略。抗VEGF历久弥新，目前开发有以下几个趋势：
1.靶向VEGF-A的分子量更小，例如阿比帕培醇（Abicipar pegol）。与雷珠单抗相比，改善了药代动力学特性，分子量更低、亲和力更高，半衰期更长。
2.靶向VEGF-A的融合蛋白与其他因子，例如法瑞西单抗（faricimab）。
3.靶向其他VEGF家族成员，例如OPT-302。它是VEGF 受体3的可溶性形式，可阻断VEGF-C和VEGF-D的活性。也就是说，联合使用OPT-302和阿柏西普或康柏西普，可以针对所有 VEGF 家族成员，在VEGF介导的发病机制中起到补充治疗作用，值得我们尝试。
4.降低负担成本，例如开发生物仿制药。
5.提高治疗持久性，如KSI-301，它包含特异性抗VEGF IgG1抗体和惰性免疫效应子，与高分子量的磷胆碱生物聚合物共价连接，玻璃体内半衰期长达约6个月。雷珠单抗的输液港输送系统 （PDS），它通过多孔金属元件实现雷珠单抗的持续和受控释放，使药物从这个系统被动扩散到玻璃体，最大幅度减少注射频率。高剂量抗VEGF药物，已经申报上市。还有就是通过基因治疗的手段，实现抗VEGF蛋白的长期表达。有几种基因治疗药物目前正在进行临床评估，包括编码雷珠单抗、阿柏西普或可溶性 VEGF 受体2的腺病毒载体。
6.靶向 VEGFR。靶向VEGFR已在临床肿瘤学中得到广泛研究。比如，雷莫芦单抗（Cyramza），它是一种完全人源化的抗VEGFR-2单克隆抗体，已被批准用于治疗化疗期间出现疾病进展的癌症患者。进一步的眼科用途也值得探索。
基于DR形成的炎症理论，我们再来看一些正在进行的针对炎症细胞和因子的转化研究，大致可分为3类：
调节/抑制炎症细胞，比如米诺环素，它除具有抗菌活性外，还具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、神经保护和免疫调节作用，在I期和II 期临床试验中，口服米诺环素治疗可改善视功能，缓解黄斑水肿
靶向各种炎症介质，如TNF-α抑制剂、TAK-779、IL-6/IL-6R抑制剂、非甾体抗炎药（NSAIDs）。例如，TNF-α 是一种炎性细胞因子，可促进粘附分子表达、白细胞募集和单核细胞的上调。目前，已有一项使用英夫利昔单抗的临床研究改善了DME患者的功能和解剖学。另外，TAK-779 是一种双重 CCR2/CCR5 抑制剂，可显著降低糖尿病小鼠的视网膜血管通透性，减少了巨噬细胞/小胶质细胞的浸润，可能为 DR 治疗提供一种新的思路。
替代给药途径，比如类固醇脉络膜上腔注射。可同时靶向视网膜和脉络膜，克服多种眼组织屏障，在低剂量下达到疗效。目前脉络膜上腔注射TA已经进入2期临床试验，发现与阿柏西普治疗组视力改善相似。
另一个选择是刚才在病理生理机制中提到的，血管生成素/Tie2 通路，包括Nesvacumab奈伐尤单抗，Faricimab法瑞西单抗，AKB-9778等。Nesvacumab奈伐尤单抗是一种选择性结合血管生成素-2的全人源 IgG2单克隆抗体。不过，在新生血管性AMD和DME的2期研究中，它与阿柏西普联合使用，在改善视力方面，并未显示出优于阿柏西普单药的益处。
faricimab 是一种结合VEGF-A和血管生成素-2的双特异性抗体，具有更好的血管稳定性和减少血管渗漏。最近的3期YOSEMITE 和 RHINE临床试验表明，玻璃体内注射 faricimab 治疗 DME 可提供与阿柏西普相当的视力获益，但具有更好的解剖学结果。更重要的是，Faricimab的治疗效果更为持久，超过70%和50%的患者在接受治疗一年后，其给药间隔分别达到了12至16周，或16周。2022年，已经在美国获批用于治疗新生血管性AMD或DME。
还有一些其他的新型干预策略，包括神经保护和抗氧化治疗。神经保护剂包括但不限于促红细胞生成素（EPO）、西比奈肽、生长抑素和溴莫尼定。抗氧化疗法，主要包括靶向（NADPH）氧化酶系统，艾地苯醌。其他潜在的抗氧化剂，如槲皮素、白藜芦醇、姜黄素等，具有抗氧化应激的作用，也值得进一步探索。
不过，上述的这些所有疗法均侧重于糖尿病视网膜病变的炎症、氧化和血管生成现象，无法逆转DR。已经有新出现的证据表明，新的治疗策略，包括基于细胞和遗传的干预措施可能会针对 DR 的更基本病理生理变化，为改善患者预后提供有希望的替代方案。比如，由于NPDR进展中存在细胞凋亡和功能障碍，因此用于细胞替代的干细胞疗法就可能是潜在的治疗方法。其中，间充质干细胞是啮齿动物模型中治疗早期DR研究最彻底的细胞类型，可能有助于在早期DR中重塑健康和完整的脉管系统。再比如基因疗法，通过编辑特定基因表达，来达到治疗效果。目前潜在的基因对象主要有两组：靶向视网膜血管病变，和靶向视网膜保护。对于PDR，病理性新生血管形成是典型表现，也是治疗应对的关键。选择第一组基因旨在通过干扰眼内VEGF通路来减少新生血管形成。而对于DR 的初始阶段，研究人员更关注保护现有的视网膜血管系统和神经元免受高血糖引起的早期损伤，因此成为靶标的第二组基因包括负责视网膜保护的基因，减少屏障破坏及减少细胞凋亡。此外，还有一个值得注意的矛盾点，由于 DR 的病理生理学从 NPDR 到 PDR 各不相同，因此，对NPDR有益的细胞和基因疗法，可能由于其促进血管生长的作用而加重PDR状况。这些矛盾的方面还需要将来进一步研究。
四、结论与未来方向
最后简短地总结一下。
DR发病机制的阐明，包括蛋白质组学和代谢组学研究的深入，极大地改变了我们对DR的认识，为揭示关键通路、新型生物标志物和建立治疗靶点奠定了坚实的基础。
不远的未来：新兴的抗VEGF药物，双特异性抗体，靶向VEGF/VEGFR系统，增强抗炎作用，端口递送系统，整合素拮抗剂等，也许都会走向临床。
在未来的未来：细胞疗法和基因疗法，为我们绘制了美好的蓝图，但是它们的长期研究有限，我们还需要进一步研究，以更好地了解其治疗性能，以及在临床实践中的长期安全性和稳定性。
最后，我们不能忘记，DR 是糖尿病进展的一部分，因此应始终将原发疾病的控制置于DR预防和治疗的中心。局限于眼部的新干预措施，是改善患者生活质量的附加方法。
糖尿病视网膜病变，目前标准的治疗方案是：前期使用药物或者联合激光；中期时使用激光、注射抗VEGF药物这类方式；后期就需要通过玻璃体切割的手术方式进行治疗。
