汉军还定三秦后汇合五个诸侯国的兵力由刘邦统帅攻占彭城，项羽闻讯，立即率兵前来。面对着齐，楚地两线作战、兵力悬殊、后方沦陷、孤军深入、盟友背叛、恶劣的政治环境下，项羽制订了一个大胆的战略计划。

他选择远离战场，长途奔波。留下诸将攻齐，自率精骑三万疾驰南下，由鲁瑕丘击破樊哙等军后，即在胡陵至肖县采取包围闪击。项羽军夜间抵肖县，利用拂晓，由西向东反击汉军侧背，早晨开始进攻，跟汉军在彭城灵壁以东的睢水上激战，大败汉军。汉军面对着项羽军队的突然袭击，无法组织有效的抵抗，自相践踏，乱作一团，被项羽军于彭城近郊斩杀10余万人。项羽又派人从沛县掳来汉王的父母妻子、儿女，把他们扣留在军中做人质。当时，诸侯们见楚军强大，汉军被打败，又都背离了汉王而去帮助楚王。塞王司马欣逃入楚国。楚军铁骑威震天下，刘邦被迫率军撤退荥阳，此时楚军乘胜追击。

公元前205年四月，刘邦彭城溃败后，留守关中的韩信迅速赶到荥阳前线，利用荥阳有利地形，组织多层次的战略防御体系，多次击破楚军于京(今河南荥阳南)、索(今河南荥阳)之间，歼灭了不断西进的楚军前锋，止住了战略溃败的颓势。韩信不仅阻止了楚军的追击和进攻，还不时抓住战机，组织起必要而适当的反攻。他派曹参、灌婴、靳歙等将领分别出击，先后夺回了雍丘(今河南杞县)、外黄(今河南兰考东南)、燕县(今河南长垣西北)、衍氏(今河南郑州市北)、武强(今河南郑州市东北)、菑南(今河南民权东)、昆阳(今河南叶县)、叶县(今河南叶县西南)等地，消灭了这些地区的楚军以及叛汉投楚的势力。

韩信把战线由荥阳向东推进，协助刘邦，重点部署了由荥阳至成皋(今河南荥阳汜水镇)、巩县(今河南巩县西南)、洛阳的纵深防御。依托这一带的有利地形，组织起多层次的坚固防御体系，准备抵抗项羽新的进攻，阻止其连续突破。这样，北起荥阳南至南阳，西起洛阳东至外黄，构成一个纵横各数百里的正面战场，项羽西进的兵锋顿挫，战线最后在荥阳稳定了下来。

韩信在刘邦彭城惨败之余，阻止了楚军乘胜入关，稳定了战局，使刘邦转危为安，为夺取下一阶段战争的胜利奠定了基础，楚汉斗争形势也由汉的极度劣势进入到了相对峙的状态。这些，都是在公元前205年五月至七月之间完成的，充分显示了韩信扭转乾坤的军事指挥才能。