为何多动症、抽动症、ADHD、自闭症患儿也要口服益生菌呢？ 有可能是您家孩子的肠道细菌出现了问题！ 肠道菌群是指寄居在人体消化道中各种微生物的总称。在正常生理情况下，肠道菌群无论是数量还是种类均维持着适当的平衡。人体肠道内有1000-1150种细菌（约100万亿个），是机体细胞数量的10倍。 多项研究表明，ADHD患者可能存在不同程度的胃肠功能障碍。ADHD儿童较非ADHD儿童出现大便失禁和便秘的风险更高，且与克罗恩病、溃疡性结肠炎的发病相关。患儿同时存在肠道菌群构成和比例失衡，患者的肠道菌群与正常人群有一定差异。 肠道可与大脑及神经系统进行非常复杂的双向调节作用，故被称之为“微生物-肠-脑”轴。肠道菌群被认为是“第二大脑”或“人类第二基因组”。研究发现，在考试期间，儿童心理压力增加的同时，粪便中乳酸菌的数量减少。同时也发现，部分神经发育障碍患者胃肠道问题显著增加。 免疫功能异常可能与神经发育障碍性疾病（如ADHD）有关。支持这一观点的是，ADHD患者免疫介导性疾病（如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、湿疹等）的发病率较正常发育人群增加。这些都提示了，肠道菌群可能显著影响早期获得性免疫，而免疫系统是大脑神经发育的重要调节系统。口服抗过敏益生菌也能减轻过敏症状！ 儿童过敏的发生，大多数会从婴儿期牛奶蛋白开始，初始的过敏症状以皮肤湿疹多为首发过敏症状，一部分患儿是以消化道过敏症状为主，如慢性腹泻，厌奶、吐奶、拒奶以及生长发育迟缓等表现。儿童过敏发生的基础有先天遗传过敏体质和后天喂养不当，环境影响及疾病和药物等因素导致的免疫失衡。 儿童过敏是一个慢性持续性过敏炎症性疾病，过敏反应的发生或轻或重，会持续几年甚至十几年，由最初的皮肤过敏症状，可发展到呼吸道，近年来的研究表明，儿童长期过敏还会影响神经发育障碍，流行病学研究为过敏症和注意力缺陷多动障碍（ADHD）、抽动障碍和自闭症谱系障碍等神经发育疾病之间的联系提供了令人信服的证据。 免疫失调和炎症已被充分记录为过敏和神经发育状况的典型标志，过敏性疾病中的嗜酸性粒细胞，肥大细胞和嗜碱性粒细胞的激活会释放促炎因子和细胞因子，同样发现炎症细胞因子水平升高与多症抽动症的发展有关。 更重要的是，同时发现抽动症、自闭症患者中TH2和TH17细胞的升高密切相关。由台湾成功大学过敏与临床免疫研究中心王志尧教授研制的特异性抗过敏菌株制成的益敏佳复合益生菌能够抑制TH17路径发炎反应和降低TH2型免疫反应，促使脾脏细胞及树突状细胞刺激之T细胞的免疫反应偏向于TH1，抑制TH2型细胞因子表达，增加IL-10\IL-12的表达量，发挥免疫负调控的作用，有明显减缓气管发炎和过敏性呼吸道高反应，为自闭症和抽动症，多动症的免疫调节提供了新的方法。 《国际儿科学杂志》 2024, 51(1):54-58. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2024.01.011. |“抽动障碍与过敏性疾病的共病机制研究进展”一文中上述观点得到证实: 摘要：抽动障碍（tic disorder，TD）是一种以快速、不自主、非节律性、单一或多部位肌肉运动或发声抽动为特点的复杂的慢性神经精神障碍。TD和过敏性疾病均与机体免疫失衡相关，症状涉及不同部位或器官，发病机制复杂，严重影响生活质量。临床研究发现TD和过敏性疾病之间明显相关，但二者的关联机制至今尚不明确，主要涉及神经-免疫交叉障碍方面。该文综述TD和过敏性疾病的相关机制研究进展，以期加强对于二者共病的认知，为TD的病因学研究及治疗提供新的思路和方向。 抽动障碍（tic disorder，TD）是一种起病于儿童时期以抽动为主要临床表现的神经精神性疾病，包括短暂性抽动障碍、慢性运动性与发声性抽动障碍和Tourette综合征（Tourette syndrome，TS）三种类型。目前认为TD的病理生理学发病机制主要涉及皮质-纹状体-丘脑-皮质环路、神经递质、免疫调节等方面 。 流行病学研究发现TD和过敏性疾病之间存在关联，过敏性疾病可能增加TD的患病风险，并加重抽动症状，影响TD预后 。但TD与过敏性疾病的共病机制尚不清楚，本文从遗传学、神经化学、微生物群-肠-脑轴等方面进行综述。 1 TD与过敏性疾病密切相关 1985年Finegold报道了4例TS患者合并过敏，首次注意到TD和过敏性疾病的共病情况 。此后TD共患过敏性疾病的病例越来越多，引起研究人员的关注。 有研究发现，845例患有TS的儿童青少年与3 378例年龄、性别和城市化水平相似的健康对照相比较，TD患儿发生过敏性哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、过敏性结膜炎的风险更高 。TD患病风险还随着过敏性疾病的种类和患儿年龄的增加而增加 。在200例参与者中调查发现TD组的过敏性疾病比例为53.1%，健康对照组仅为22.9%，其中TD组和健康对照组总人数比例为1∶2 。综合5项研究的数据分析发现，TD组患过敏性鼻炎的风险是健康对照组的2.88倍，哮喘的风险是健康对照组的2.23倍，过敏性结膜炎的风险是健康对照组的约6倍，其参与者达5万例，充分说明TD与过敏性疾病显著相关 。 2 TD与过敏性疾病潜在的共病机制 在过敏性疾病的病情活动和应激下，自主神经系统改变可调节免疫应答，此外，细胞免疫失衡可加重TD的严重程度。TD和过敏性疾病的发病均与免疫异常密切相关。 2.1 细胞免疫 研究发现TD患者存在与变态反应性疾病相似的特应性变应原IgE参与抗体产生后导致的致敏状态，表明神经免疫机制和细胞免疫功能障碍是部分易感儿童发生TD的潜在机制 。TS患者高表达免疫相关基因，如IL-2受体β基因，与淋巴细胞亚群研究中检测到的系统免疫激活一致。有研究发现与健康对照组相比，TS组的淋巴细胞数、T细胞数、T细胞百分比、辅助性T细胞数和辅助性T细胞占比较低，调节性T细胞（Treg）占比高，在中度及重度TS患者组中Treg数值升高更明显；同时对TS患者淋巴细胞亚群的分析发现几种T细胞和B细胞亚型全身激活，Treg数量减少，以上均提示T细胞失调在TD的发病机制中发挥作用 。患有过敏性疾病的TD患儿CD3 +T细胞、CD4 +T细胞表达水平较低，明显低于没有过敏性疾病的TD患儿，提示过敏性疾病可以通过T细胞群的失衡和细胞免疫功能障碍影响TD患儿的发病 。 拓展阅读：口服益生菌的混合制剂[益敏佳]可以通过诱导CD103+树突状细胞和调节肠道微生物群抑制食物过敏反应 2.2 TD与过敏性疾病共病的遗传学共性 有研究对TS患者的全基因组基因型数据进行调查，发现三个与之相关的重要基因组，涉及配体门控离子通道信号、淋巴细胞、细胞黏附和跨突触信号传递过程 。 LICS基因集是通过γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）和谷氨酸与离子通道信号传导相关。一方面，GABA和乙酰胆碱相关基因的表达与TD严重程度相关，其中GABRA4、GABRG1和CHRNA4基因在TS患者中表达增多 。另一方面，GABAARα4 亚基全局敲除的小鼠在肺致敏过程中表现出气道炎症增加 。在特应性皮炎中，激活GABAB受体可以缓解中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞向皮肤募集 。 Cadherin-26（CDH26）是细胞黏附分子的一个关键分子，介导细胞间和（或）细胞外基质的相互作用 。在全基因组关联研究中明确了CDH26基因与TD的联系 。CDH26在过敏性炎症反应中同样发挥重要作用，其可以抑制人类CD4 +T细胞的激活和IL-2的分泌 。在特应性皮炎患者的样本中可以检测到CDH26的差异甲基化 。 肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及IL1受体抑制基因也是与TD相关的重要基因组。Leckman等 研究发现与健康对照组相比，TS患者的TNF-α浓度升高，并随着抽动症状的加重其浓度增加。过敏原致敏的早期阶段产生的TNF-α会触发过敏反应的炎症级联反应 。在TS患者中观察到IL的改变或基底神经节的改变，其中IL1受体抑制基因是预测TS易感性的有用标志物 。IL1受体抑制基因在复发性哮喘患者中同样存在持续过度表达的现象。 2.3 神经递质 2.3.1 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT） 5-HT具有两种不同功能，一是作为神经递质参与调节人体内许多行为和生物学功能，二是作为肠道中分泌的激素参与肠道各种疾病过程 。体内接近95%的5-HT由肠黏膜中肠嗜铬细胞合成、储存和释放 。 肠道过敏引起的肠道过度运动及分泌增加，均与肠道释放5-HT增多或黏膜失活异常引起5-HT代谢减少相关 。在过敏性鼻炎患者中也表现出高浓度的5-HT，与外周Treg百分比呈负相关，并发现5-HT是通过增强树突状细胞中IL-6和IL-21的表达，促进Treg转化为Th17细胞，引起T细胞的功能失调 。过敏性疾病通过调节肠道神经的免疫作用及中枢神经释放5-HT，引起T细胞功能失调，进而影响TD的发病，仍需扩大样本量进一步深入研究。 由台湾成功大学过敏与临床免疫研究心王志尧教授研制的特异性抗过敏菌株组合益敏佳益生菌配方能够抑制TH17路径发炎反应和降低TH2型免疫反应，促进脾脏细胞及树突状细胞刺激之T细胞的免疫反应偏向于TH1，抑制TH2型细胞因子表达，增加IL-10/IL-12的表达量，发挥免疫负调控的作用，有明显减缓气管发炎和过敏性呼吸道高反应，为抽动症、多动症的免疫调节提供了新的方法。 拓展阅读：​揭密│益生菌如何改善过敏性气喘│中医大儿童医院王志尧院长及过敏免疫及微菌丛(A.I.M.)研究中心陳佩琪博士 2.3.2 组胺 组胺由免疫细胞和下丘脑后结节核中的一组神经元产生。在中枢神经系统中，组胺是一种神经递质；在外周血中，是免疫和过敏反应的重要调节剂 。L-组氨酸脱羧酶（histidine decarboxylase，HDC）是生物合成组胺的关键酶，而HDC基因突变是TS的一种罕见的遗传学病因 。 组胺通过组胺受体1（H1R）诱导小胶质细胞激活分泌促炎因子TNF-α、IL-1β等，产生促炎作用，参与过敏反应，同时在使用H1R激动剂后发现其促进细胞因子分泌，而H1R拮抗剂则可以抑制这些细胞因子 。 小胶质细胞失调在TD中常见 。小胶质细胞中表达HoxB8基因，在敲除HoxB8基因的小鼠中发现小胶质细胞缺陷和抽动样理毛行为显著增加 。小胶质细胞缺陷可以引起抽动刻板行为的发生。在HDC基因敲除的小鼠中同样也发现小胶质细胞异常，引起抽动症状，在通过侧脑室注射组胺后，小胶质细胞增多，抽动症状缓解，表明组胺可通过调节小胶质细胞功能影响TD发病 。 组胺可以负调控多种神经递质，如多巴胺（dopamine，DA） 。Baldan等向野生型小鼠脑室内注射组胺，降低了纹状体DA的水平，反之则DA水平增加，提示组胺负调节DA水平。HDC敲除的小鼠纹状体基础DA的水平升高，这与TS的皮质纹状体回路中的异常和强直性DA升高相似 。在TS相关的大脑区域，如纹状体和皮层，H2和H3受体基因高度表达 。组胺调节纹状体DA失衡可能是TD的发病机制之一。有学者提出在治疗TD中，可以将H3R化合物作为DA受体阻断的替代治疗方案，组胺抗体化合物在临床中是较常见的抗过敏药物。组胺还可以通过H1R诱导GABA释放，抑制GABAA受体释放5-HT 。在HDC基因敲除的小鼠中，发现乙酰胆碱浓度较高，额叶皮层的5-HT转化率显著提高 。 2.3.3 DA 在过敏原暴露中，DA受体途径通过促进Th2细胞分化，增强了年轻小鼠肺部的Th2炎症 。在小鼠和年轻人体组织中观察到的肺的DA能神经支配大于肾上腺素能神经支配，这也是儿童比成人更容易患过敏性哮喘的病理生理方面的原因。DA在过敏性疾病中的作用不容忽视，还有研究提出在早期过敏病程里关注DA及相关受体可能成为儿科患者治疗的新思路 。 有研究利用实时PCR，发现TS患者细胞的DA受体D1-5在外周血淋巴细胞中的mRNA表达水平高于健康对照组，表明DA通过激活的D1/D5受体抑制Tregs 。DA是以自分泌或抛物线的方式调节免疫细胞，同时DA受体可在淋巴细胞表面表达，异常的DA能调控可能是TS患者广泛淋巴细胞激活和细胞因子分泌抑制的原因之一 。 2.4 微生物群-肠-脑轴 大脑可以调节胃肠功能和体内平衡，肠道也可以以多种方式影响人的情绪、睡眠，甚至神经系统的发育和修复。这种肠道微生物群与大脑沟通和调节行为的能力即为微生物群-肠-脑轴 。 肠道可以合成多种神经递质，如5-HT、DA、GABA和去甲肾上腺素等。这些合成后的神经递质又可以通过肠神经系统引入中枢神经系统，以影响大脑的生理功能 。肠道微生物是通过影响神经递质合成相关酶的活性影响TD的发病，且它们的一些代谢产物还可以修复神经系统并保护血脑屏障，甚至可以通过影响免疫细胞的增加和募集来减少或增加炎症因子的分泌，从而改变肠道和神经系统的炎症状态 。 TD患者存在肠道微生物群紊乱，包括瘤胃球菌科和拟杆菌的增加，特别是乳酸瘤胃球菌和普通拟杆菌 。在经植物乳酸菌治疗2周后，发现DA转运体增加而DA减少，纹状体和前额叶皮层的去甲肾上腺素水平增加，外周5-HT水平降低，TS小鼠的抽动样行为和脉冲前抑制缺失，说明植物乳酸菌是通过宿主的微生物群-肠-脑轴调节多种神经递质改善抽动症状 。在一项关于粪菌移植的研究中，研究者将健康小鼠的粪便移植到TS小鼠中，可以缓解TS小鼠的症状；在完成粪菌移植后，检测TS小鼠血清发现5-HT水平升高，表明粪菌移植可以通过改善肠道菌群来调节神经递质的产生，从而治疗TS 。脑肠轴可能是TD和过敏性疾病的关联机制之一，还需要大量的研究来验证。 3 总结 TD和过敏性疾病显著相关，过敏性疾病患者具有更高的TD发病风险，加重抽动症状，影响TD预后。TD和过敏性疾病的关联机制是复杂的、多途径的。TD与过敏性疾病有遗传学共性，如LICS基因集。 基因集（如IL1受体抑制基因集、TNF-α基因集）在发病机制中均发挥作用。过敏性疾病可通过调节多种神经递质致使T细胞失调、小胶质细胞激活等途径影响TD的发病，加重TD的严重程度。对于TD和过敏性疾病，未来仍需要更多的研究来评估和加强二者之间的生物学和临床中的联系。