非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一，其治疗方案的探索与革新始终是全球医疗领域关注的焦点。随着精准医疗时代的到来，针对特定基因突变的靶向疗法以及免疫疗法的兴起，为NSCLC患者带来了前所未有的治疗希望。
除了EGFR和ALK之外，NSCLC还有许多不常见但仍然重要的分子亚型，包括ROS1融合、MET外显子14跳跃突变、RET融合、NTRK融合和BRAF V600E突变等。本文基于摩熵咨询最新发布的《市场研究专题报告——非小细胞肺癌药物》部分精彩内容，旨在深入探讨BRAF/NTRK/MET/RET等少见靶点突变非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗指南及靶向药物的最新进展，以期为相关领域的研究者、临床医生及政策制定者提供有价值的参考。
一、少见靶点突变非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗1. ROS1融合阳性NSCLC靶向治疗
ROS1基因（c-ROS 肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶），与 EGFR、ALK 均为非小细胞肺癌（NSCLC）明确的驱动基因，属于酪氨酸激酶胰岛素受体基因。ROS1基因发生致癌变异，会激活其下游通路的信号，造成细胞过度地生长及增殖，驱动肿瘤的发生。变异类型包括融合（重排）、点突变、扩增，其中融合是ROS1 基因主要变异类型。
ROS1融合在NSCLC中约为1%，主要发生在年轻（中位年龄50岁）、不吸烟的肺腺癌患者中。目前，在国内获批上市的ROS1抑制剂有4款：克唑替尼、恩曲替尼、富马酸安奈克替尼胶囊和第二代NTRK/ROS1抑制剂瑞普替尼，迈入全新“四足鼎立”时代。
辉瑞的克唑替尼是一种ALK/MET/ROS1抑制剂，是全球首款ALK激酶抑制剂，也是首个获FDA批准上市的ROS1抑制剂。BMS/再鼎医药的瑞普替尼于2023年11月获FDA批准上市，于2024年5月在国内获批上市。
目前，中国临床肿瘤学会（CSCO）的指南则推荐恩曲替尼和克唑替尼作为IV期ROS1融合阳性NSCLC患者的一线治疗选择，并给予一级推荐。
在2024CSCO指南中，ROS1融合阳性的晚期NSCLC的治疗，IV期ROS1融合NSCLC一线治疗部分：新增“Repotrectinib（瑞普替尼）作为Ⅲ级推荐。IV期ROS1融合 NSCLC后线治疗部分，新增“Repotrectinib”作为Ⅲ级推荐。
2. BRAF/NTRK/MET/RET突变NSCLC的临床需求与靶点药物进展
除了ROS1基因融合，在肺癌领域，目前已经确定的罕见突变靶点还有BRAF V600E突变、NTRK基因融合、MET 14号外显子跳跃突变、RET融合、KRAS G12C、EGFR 20号外显子插入突变等。
（1）非小细胞肺癌罕见突变有较大未满足的临床需求
罕见突变靶点药物因基因罕见或研发难度大，目前获批上市的药物不多，BRAF /NTRK/MET /RET 突变NSCLC仍有较大的为满足的临床需求。相信随着研发进展，未来将有更多靶向药问世。
（2）BRAF /NTRK/MET /RET靶点药物仍处于市场导入期
由于BRAF V600/NTRK/MET 14 外显子/RET靶点的NSCLC药物近两年刚上市，还处于市场导入阶段。
达拉非尼+曲美替尼首个适应症为黑色素瘤，2019年12月获批上市， NSCLC适应症为2021年4月获批上市。销售额额表现较好，2023年已达7.8亿元。
治疗MET外显子14突变药物中，赛沃替尼尽管为二级推荐，但销售额表现较好，2023年达4.11亿元，主要是上市时间较早，其他三款药物均2023年刚获批上市。
（3）BRAF突变NSCLC治疗推荐
NSCLC的BRAF突变率为2%-4%，其中最常见类型为BRAF V600突变。BRAF突变作为肺癌不良预后因子，传统化疗和免疫治疗对BRAF V600突变人群均疗效有限。多个靶向药物获批用于晚期NSCLC的同时，BRAF V600突变NSCLC患者却面临着长期无靶向药可用的困境。
随着达拉非尼+曲美替尼的双靶联合治疗方案于2022年3月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗BRAF V600E突变阳性的转移性NSCLC患者，BRAF V600突变也从既往的“无药可用”进入了“有靶有药”的时代。
在国内2024版CSCO指南中，达拉非尼+曲美替尼被列入I级推荐，成为我国BRAF V600突变晚期NSCLC患者的标准治疗方案。
（4）NTRK融合NSCLC治疗推荐
NTRK融合基因是近年来非小细胞肺癌（NSCLC）中备受关注的罕见驱动基因变异之一，其突变频率在中国肺癌人群中极低，仅占0.18%。NTRK突变的NSCLC最常见于具有腺癌组织学和最少吸烟的年轻患者。
在CSCO新版指南中，恩曲替尼、拉罗替尼作为一线治疗的推荐由原来的Ⅲ级推荐上调为Ⅰ级推荐（3类证据），一线治疗的Ⅱ级推荐继续参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC一线治疗的Ⅱ级推荐部分，一线治疗的Ⅲ级推荐则变更为参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC一线治疗的Ⅲ级推荐部分。
拉罗替尼于2018年被FDA批准用于携带NTRK基因融合的成人和儿童实体肿瘤患者。恩曲替尼于2019年被FDA批准用于12岁以上的存在NTRK融合的实体肿瘤患者的成人和儿童患者。
（5）MET 14外显子跳跃突变NSCLC治疗推荐
MET 14外显子跳跃突变在NSCLC中发生率为1%~3%，在肺肉瘤样癌中发生率则高达13%~22%。对于此类患者，新版指南一线治疗中，上调“特泊替尼”为I级推荐，新增“谷美替尼”“伯瑞替尼”作为I级推荐；一线治疗新增“赛沃替尼”为II级推荐。
特泊替尼于2021年2月3日获FDA加速批准，2023年12月获得NMPA批准用于治疗MET14 外显子跳跃突变的晚期或转移性NSCLC。谷美替尼、伯瑞替尼分别于2023年3月、11月获NMPA附条件批准用于MET 14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。
伯瑞替尼（Vebreltinib）研发现状
图片来源：摩熵医药全球药物研发数据库
（6）RET 融合突变NSCLC治疗推荐
RET基因融合突变在NSCLC中的发生率为1%~2%，可诱导RET信号通路配体非依赖性激活，与MAPK通路改变互斥，但可与其他突变同时出现。
新版指南将“塞普替尼”的I级推荐的证据类型由3类改为1类，同时上调“普拉替尼”为I级推荐，后线推荐则变更为参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC一线治疗的II/III级推荐部分。
塞普替尼于2022年9月获NMPA附条件批准用于治疗RET基因融合阳性NSCLC患者。普拉替尼于2023年6月获NMPA批准用于RET基因融合阳性NSCLC成人患者的一线治疗。
结语：非小细胞肺癌的治疗正在经历一场革新，从ROS1融合到BRAF、NTRK、MET、RET等少见靶点，每一种基因突变的发现都为患者带来了新的治疗曙光。尽管这些罕见突变的治疗药物尚处于市场导入期，但其临床价值的显现已不可小觑。未来，随着更多创新药物的研发与上市，以及治疗指南的不断更新与完善，NSCLC患者将拥有更多个性化、精准化的治疗选择，进一步提升生存质量与生存期。
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